免疫检查点抑制剂毒性管理：神经毒性

需警惕的病症	症状	可能的意义
神经系统毒性	头痛、畏光、颈部僵硬，肌无力，视物模糊、光过敏、气短等	无菌性脑膜炎可表现为头痛、畏光和颈部僵硬，通常无发热；无菌性脑膜炎通常精神状态正常，而脑炎则通常表现为意识模糊、行为改变、头痛、癫痫发作、短期记忆丧失、意识水平下降、局灶性无力和言语异常。戈林- 巴利综合征通常表现为进行性、对称性的上行性肌无力伴深部腱反射消失或减弱。重症肌无力早期可表现为视物模糊、光过敏、四肢肌肉乏力、气短［17］，典型表现为由近端发展至远端的进行性或波动性肌无力，可有延髓受累。周围神经病变通常表现为不对称或对称的感觉运动缺陷。也可以发生横贯性脊髓炎（急性、亚急性无力或双侧感觉改变，常伴有深部腱反射增强）［11］。发生重度肌无力时应警惕心肌炎［17-18］。脊髓性神经炎引起的胃肠道麻痹可能发展为 暴发性重度肠梗阻

器官	主要表现	管理措施
神经毒性	重症肌无力、吉兰 - 巴雷综合征、脑炎、无菌性脑膜炎或亚急性和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经炎等	•  大剂量甲泼尼龙（1g/d，3~5 天） 联合丙球，或大剂量甲泼尼龙联合血浆置换 • 亚急性和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经炎、重症肌无力、脑炎和无菌性脑膜炎等，可考虑使用IL-1 受体抑制剂、托珠单抗、利妥昔单抗或那他珠单抗等 •  请神经内科会诊

重症肌无力（MG）b

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1c	无
G2	MG 严重程度评分 1~2 级，症状影响日常生活活动	•  暂停ICIs，对于 MGFA 1~2 的患者，当症状完全消失且激素减量至停药后可考虑恢复用药 •  由于患者病情可能出现迅速恶化，强烈建议住院治疗 •  吡斯的明，30mg/ 次，3 次 /d，可逐渐将剂量增加到 120mg/ 次，4 次 /d •  可以给予泼尼松，1~1.5mg（/ kg·d）， 口服，但剂量不超过 100mg/d d	-	-
G3~G4	MG 严重程度评分 3~4 级，生活不能自理，日常生活需要帮助并可能危及生命	• 永久停止 ICIs • 住院治疗可能需要 ICU 水平的监护，并请神经科会诊 • 甲泼尼龙起始量为1~2mg（/kg·d），根据病情调整剂量 •  避免使用可能加重肌无力的药物e	•  IVIG 0.4g/（kg·d） 或 者血浆置换，连续5 天 •  如果血浆置换或静脉输注免疫球蛋白无效考虑加用利妥昔单抗（375mg/m2每周1次× 4 周或500mg/m2 每2周1次× 2 周） •  注意肺功能、神经系统症状	-

注：上述证据类别全部为 2A 类。

吉兰 - 巴雷综合征（GBS）f

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	无	-	-	-
G2	中度，影响工 具性 ADL	•  永久停止 ICIs • 住院治疗，ICU级别监护，密切监测神经系统症状和呼吸功能 •  请神经内科会诊 • IVIG 0.4g/（kg·d）， 或者血浆置换， 连续 5天 • 对于特发性 GBS 一般不推荐用糖皮质激素，但对于免疫治疗相关的 GBS，可尝试使用甲泼尼龙起始量为 2~4mg/（kg·d），根据病情调整剂量 •  对疼痛患者，给予非阿片类药物治疗疼痛	甲泼尼龙 1g/d， 连续 5 天，在随后 4~6 周内逐渐减量，与IVIG 或血浆置换联合应用
G3	重度，自我护理能力受限， 需要帮助
G4	危及生命，需要紧急治疗

注：上述证据类别全部为2A 类。GBS. Guillain-Barrésyndrome，吉兰 - 巴雷综合征。

周围神经病变

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	轻度，无症状和功能障碍	暂停 ICIs 并监测症状至少 1 周，当继续使用 ICIs，须密切监测症状变化		-
G2	中度，影响患者ADL	• 暂停ICIs，当症状缓解至≤ G1 时，可考虑恢复用药。 • 密切观 察，当进展时使用泼尼松 0.5~1mg/（kg·d）	使用加巴喷丁、普瑞巴林或度 洛西汀镇痛
G3~4	重度，生活不能自理，日常生活需要帮助，严重者可能是 GBS，应按此进行处理	•  永久停止 ICIs •  住院治疗 •  请神经内科会诊 • 甲泼尼龙 2~4mg/（kg·d），并按照 GBS进行处理	-

自主神经病变

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	轻度，无症状和功能障碍	暂停 ICIs 并监测症状至少 1 周，当继续使用 ICIs，须密切监测症状变化	-	-
G2	中度，影响患者 ADL	• 暂停 ICIs，当症状缓解至≤ G1 时，可考虑恢复用药。 • 密切观察，当进展时使用泼尼松0.5~1mg/（kg·d） •  请神经内科会诊	-
G3~4	重度，生活不能自理，日常生活需要帮助	•  永久停止 ICIs •  住院治疗 •  请神经内科会诊 •  甲泼尼龙 1g/d，连用 3 天，然后口服类固醇	-

无菌性脑膜炎h

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	轻度，无脑神经症状，不影响患者工具性 ADL	暂停 ICIs，恢复用药须向患者说明风险及获益可密切观察而不使用类固醇	在获得脑脊液（CSF） 检 测结果前可考虑经验性使用抗病毒治疗（如静脉输注阿昔洛韦） 和抗菌治疗	-
G2	中度，影响患者工具性 ADL	•  暂停 ICIs，恢复用药须向患者说明风险及获益 •  泼尼松 0.5~1mg/（kg·d）或甲泼尼龙 1mg/（kg·d），根据病情调整剂量 •  神经内科会诊
G3	重度，生活不能自理，日常生活需要帮助	• 暂停 ICIs • 泼尼松 0.5~1mg/（kg·d） 或甲泼尼龙 1mg/（kg·d），根据病情调整剂量 • 考虑住院治疗 • 神经内科会诊
G4	危及生命，需要紧急治疗

注：上述证据类别全部为 2A 类。

脑炎 i

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	轻度，无脑神经症状，不影响患者工具性 ADL	• 暂停 ICIs，恢复用药须向患者说明风险及获益 • 甲泼尼龙，1~2mg/（kg·d），根据病情调整剂量	考虑静脉输注阿昔洛韦直至获得病原体聚合酶链反应（PCR） 结果报告
G2	中度，影响患者工具性 ADL
G3	重度，生活不能自理，日常生活需要帮助	• 暂停 ICIs，恢复用药须向患者说明风险及获益 • 神经内科会诊 • 甲泼尼龙，1~2mg/（kg·d），根据病情调整剂量 • 如果症状严重或者出现寡克隆带，给予甲泼尼龙，1g/d，连续 3~5 天，同时给予 IVIG，0.4g/ （kg·d） 或者血浆置换，连续 5 天 • 如果病情进展或出现自身免疫性脑病，给予利妥西单抗
G4	危及生命，需要紧急治疗

注：上述证据类别全部为 2A 类。

脱髓鞘病变（包括多发性硬化、横断性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎和神经脊髓炎）j

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	轻度，无脑神经症状，不影响患者工具性 ADL	可继续使用 ICIs，除非出现症状无法改善或恶化
G2	中度，影响患者工具性 ADL	• 停止 ICIs • 神经内科会诊 • 排除感染后开始泼尼松1mg（/ kg·d），并在 1 个月后逐渐减量
G3	重度，生活不能自理，日常生活需要帮助	• 永久停止 ICIs • 请神内科会诊 • 使用非阿片类药物（如普瑞巴林、加巴喷丁或度洛西汀） 治疗神经性疼痛 • 给予高剂量甲泼尼龙冲击治疗，1g/d	若3 天后症状无改善或持续恶化，考虑静脉输注 IVIG或进行 血浆置换
G4	危及生命，需要紧急治疗	• 永久停止 ICIs • 请神内科会诊 • ICU 级别住院护理 • 给予高剂量甲泼尼龙冲击治疗，1g/d	若3 天后症状无改善或持续恶化，考虑静脉输注 IVIG或进行 血浆置换

注：上述证据类别全部为 2A 类。

【注释】

a 免疫相关性神经系统毒性并不常见，接受抗 CTLA-4 抑制剂治疗的患者发生率为 3.8%，接受 PD-1 抑制剂治疗的患者为 6.1%，接受二者联合治疗的患者为 12%。大多数免疫相关性神经系统毒性为 1~2 级非特异性症状，3~4 级及以上免疫相关性神经系统毒性发生率低于 1%，中位发生时间 6 周［1-2］。诊断免疫相关性神经系统毒性需要排除其他病因导致的中枢和周围神经系统症状，如肿瘤进展、中枢神经系统转移、感染、糖尿病神经病变或维生素 B12 缺乏等，因此需要详细询问病史、全面神经系统检测，脑磁共振、脑脊液检查，如有必要可行活检明确诊断。患者发生免疫相关性神经系统毒性时，建议尽早请神经内科会诊，必要时转科治疗。

b 诊断重症肌无力，建议行全面的神经系统检查，包括：乙酰胆碱受体抗体及抗肌肉特异性激酶抗体、ESR、CRP、肌酸激酶、醛缩酶、肌钙蛋白检测，肺功能评估，肌电图重复神经电刺激和神经传导检查，脑和 / 或脊髓 MRI检查［3-4］。

c 免疫相关性重症肌无力分级从 2 级开始，没有 1 级。

d 既往关于重症肌无力处理的相关文献中提到 40%~50% 患者使用激素特别是大剂量激素可能诱发肌无力危象。

e 可能导致重症肌无力恶化的药物包括 β 受体拮抗剂、含镁离子药物、喹诺酮类、氨基糖苷类及大环内酯类抗生素等。

f 诊断吉兰 - 巴雷综合征，建议行脑脊液检查、脊髓 MRI检查、神经电生理检查、肺功能检查、格林 - 巴利分型抗体检查（如 CQ1b） 等［5］。

g 免疫相关性吉兰 - 巴雷综合征分级从 2 级开始，没有 1 级。

h 诊断无菌性脑膜炎，建议行脑脊液常规、细菌培养、病毒 PCR 检查（排除细菌、病毒性脑炎）等，以及脑 MRI、血皮质醇、ACTH 等检查（排除脑转移、垂体、肾上腺功能异常）［6］。

i诊断自身免疫性脑炎，建议行脑脊液常规、细胞学、革兰氏染色、细菌培养、单纯疱疹病毒及其他病毒 PCR 检测、寡克隆带检查，脑 MRI 检查，血常规、ESR、CRP、甲状腺功能、甲状腺球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体、病毒血清学等检查（排除细菌、病毒性脑炎及无菌性脑膜炎）［7］。

j 诊断横断性脊髓炎，建议行头颅和脊髓 MRI检查，脑脊液常规、细胞学、病毒PCR检测、寡克隆带、神经抗原检测，血液维生素B 、HIV、TSH、抗RO/La 抗体、抗水通道蛋白-4 IgG 等检查［8］。

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参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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参考文献

［1］ CUZZUBBO S, JAVERI F, TISSIER M, et al. Neurological adverseevents associated with immune checkpoint inhibi- tors: Reviewof the literature. Eur J Cancer, 2017, 73: 1-8.

［2］ SPAINL, WALLS G, JULVE M, et al. Neurotoxicity from immune-checkpoint inhibition inthe treatment of mela- noma: A singlecentre experience and review of the literature. Ann Oncol, 2017, 28 (2): 377-385.

［3］ SHIRAIT, SANO T, KAMIJO F, et al. Acetylcholine receptor binding antibody-associatedmyasthenia gravis and rhabdomyolysisinduced by nivolumab in a patient with melanoma. Jpn J Clin Oncol, 2016, 46(1): 86-88.

［4］ JOHNSON DB, SARANGA-PERRY V, LAVIN PJ, et al. Myasthenia gravis induced by ipilimumab in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol, 2015, 33 (33): e122-e124.

［5］ WILGENHOFS, NEYNS B. Anti-CTLA-4 antibody-induced Guillain-Barre syndrome in a melanomapatient. Ann Oncol, 2011, 22 (4):991-993.

［6］ STEINMK, SUMMERS BB, WONG CA, et al. Meningoencephalitis following ipilimumabadministration in meta- staticmelanoma. Am J Med Sci, 2015, 350 (6): 512-513.

［7］ WILLIAMS TJ, BENAVIDES DR, PATRICE KA, et al. Association of autoimmune encephalitis with combined immune checkpoint inhibitor treatment formetastatic cancer. JAMA Neurol,2016, 73 (8): 928-933.

［8］ O′KANE GM, LYONS TG, COLLERAN GC, et al. Late-onsetparaplegia after complete response to two cycles of ipilimumab for metastatic melanoma. Oncol Res Treat, 2014, 37(12): 757-760.