免疫检查点抑制剂毒性管理：肺毒性（肺炎）

器官 a，b	主要表现	管理措施
肺毒性	间质性肺病、肺泡炎、机化性肺炎、肺炎、肺纤维化或肺出血等	• 经验性使用抗生素，静脉使用激素，治疗  2 天无好转加用麦考酚酯或环磷酰胺等   • 可以考虑加用丙球、托珠单抗等   • 尽快完成支气管镜检查，并对肺泡灌洗液行  NGS检测   • 谨慎推荐英夫利西单抗用于治疗肺炎   • 请呼吸科会诊

分级	描述	Ⅰ级推荐	Ⅱ级推荐	Ⅲ级推荐
G1	无症状； 局限于单个肺叶或 < 25% 的肺实质	• 基线检查：胸部 CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs、ESR、肺功能   • 考虑在 3~4 周后复查胸部 CT 及肺功能   • 如影像学好转，密切随访并恢复治疗   • 如影像学进展，升级治疗方案，暂停 ICIs  治疗   • 如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状	• 酌情痰检排除病原体感染   • 每  2~3 天进行自我症状监测，复查血氧饱和度   • 每周复诊，跟踪症状变化、胸部体检、重复血氧饱和度及胸部  CT
G2	出现新的症状/或症状恶化，包括：呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧；涉及多个肺叶且达到  25  % ~50 % 的肺实质，影响日常生活，需要使用药物干预治疗	• 行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析   • 暂停 ICIs 治疗，直至降至≤ G1   • 静滴甲泼尼龙 1~2mg/（kg·d），治疗  48~ 72 小时后，若症状改善，激素在 4~6 周内按照每周 5~10mg 逐步减量；若症状无改善，按 G3~G4 反应治疗；如不能完全排除感染，需考虑加用经验性抗感染治疗 e   • 3~4 周后复查胸部 CT   • 临床症状和影像学缓解至 ≤ G1，免疫药物可在评估后使用	• 行鼻拭子、痰培养及药敏、血培养及药敏、尿培养及药敏等检查排除病原体感染   • 每 3~7 天监测一次：病史和体格检查、血氧饱和度（静止和活动状态下）   • 每周复查胸部  CT、血液检查、肺功能	酌情行支气管镜或支气管镜肺泡灌 洗，不典型病变部位考虑活检
G3	严重的新发症状，累及所有肺叶或>50% 肺实质，个人自理能力受限，需吸氧，需住院治疗	• 行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析   • 永久停用 ICIs 治疗，住院治疗   • 如果尚未完全排除感染，需经验性抗感染治疗；必要时请呼吸科或感染科会诊   • 静脉滴注甲泼尼龙 2mg/（kg·d）， 酌情行肺通气治疗；激素治疗 48 小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在 4~6 周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受托珠单抗（8mg/kg，在 14 天后可重复给药），或英夫利西单抗（5mg/kg） 静脉滴注（在 14 天后可重复给药），或吗啡麦考酚，1~1.5g/ 次，2 次 /d，   • 或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）e	• 行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染	行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检
G4	危及生命的呼吸困 难、急性呼  吸窘迫综合征（ARDS）， 需要插管等紧急干预措施

需警惕的病症	症状	可能的意义
肺炎	呼吸急促、干咳或无症状的低氧血症，也可表现为发热、胸痛	ICIs 相关肺炎患者中，吸烟、伴有肺部基础疾病者可能预后更差［13］

【注释】
a        免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，在 PD-1/PD-L1 抑制剂相关死亡事件中占 35%［1］。临床研究的数据显示，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的患者，肺炎发生率小于 5%，3 级以上的肺炎发生率为 0~1.5%［2-6］。与 PD-L1 抑制剂相比，接受 PD-1 抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎的发生率更高［7-9］，PD-1 抑制剂与 PD-L1 抑制剂导致所有级别的肺炎发生率分别为 3.6% 和 1.3%，重症肺炎发生率为 1.1% 和 0.4%［4，8］，与 PD-1/PD-L1 抑制剂相比，接受 CTLA-4 抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎发生率较低，1% 左右［10-12］。但 PD-1/ PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂免疫相关性肺炎的发生率较 PD-1/PD-L1 更高［13］。与恶性黑色素瘤患者相比，NSCLC、肾癌患者更易发生免疫相关性肺炎［4］。值得注意的是，最近的研究提示在真实世界中，免疫相关性肺炎的发生率似乎更高（19%）［14］。另外，还有约 2% 的患者可能发展为慢性免疫相关性肺炎，这些患者可能需要更长时间的免疫抑制剂治疗［15］。总之，对于接受免疫检查点抑制剂的患者，应在治疗开始时定期提供患者教育，以期早期发现，早期干预。
b        免疫相关性肺炎可能发生在治疗的任何阶段，其中位发生时间在 2.8 个月左右［5］，与其他 irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早，NSCLC 发生肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤［16］。
c        免疫相关性肺炎的高危人群：①接受 EGFR-TKI 联合 ICIs 治疗的驱动基因敏感突变阳性的
NSCLC 患者［17-18］；②先前存在慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纤维化、鳞癌、既往接受过胸部放疗、接受联合治疗的患者等，或目前存在肺部活动性感染的患者［14，19-21］；③接受 ICIs 治疗前外周血嗜酸性粒细胞绝对数（absolute eosinophil count，AEC）较高的患者［22］。
d        免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约 1/3 患者无任何症状，仅有影像学异常［5］。影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见；有别于分子靶向药物所致的弥漫肺炎表现，免疫相关性肺炎的影像学可表现各异，可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他非特异性肺炎，需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血相鉴别［2-3，23-24］。当影像学特点比较符合肺炎表现时，通常不建议行活检。经气管镜活检可能对于肿瘤播散引起的淋巴管炎或感染有鉴别作用。如实施再活检，需评估是否会取得特异性的诊断或能改变治疗策略。目前并无特异性的病理诊断确定是否为免疫相关肺炎。
e        在所有肺炎病例中，72% 的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗［14］。在大多数免疫治疗相关性肺炎的病例中，糖皮质激素仍然是目前主要的治疗手段，早期使用糖皮质激素干预是免疫相关毒性综合管理的关键目标。糖皮质激素应遵循缓慢减量的原则，需要 4 周以上（有时 6~8 周或更长） 以预防 irAE 复发。对于≥ 4 周使用超过 20mg 泼尼松或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。对于持续 6~8 周或更长时间使用超过 20mg 泼尼松或等效剂量药物的患者，可以考虑预防真菌感染。长期使用糖皮质激素时，还有发生骨质疏松的风险，应补充钙剂和维生素 D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。对于 G3~4 免疫相关性肺炎的患者，若在激素初始治疗 48 小时内症状无缓解，则需要考虑联合免疫抑制剂治疗，包括托珠单抗或英夫利西单抗或麦考酚酯或 IVIG 治疗。多项回顾性研究与系列病例报道显示，大部分激素不敏感型 irAEs 患者能够从托珠单抗治疗中获益［25-27］；此外，一项干预性临床试验的数据表明，托珠单抗在未使用激素干预的免疫相关性结肠炎、免疫相关性关节炎中也表现出良好的临床疗效和可控的安全性［28］，临床获益率达 84%，5 例（25%） 发生 3~4 级治疗相关 AEs，但都是可控制和可逆的，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、结肠炎伴溃疡以及变态反应。在考虑使用 TNF-α 抑制剂治疗前，应行 T-Spot 试验排除结核、还需检测乙肝、丙肝病毒，并在治疗期间和治疗后几个月监测 HBV/HCV。但需要注意的是，免疫抑制剂用于治疗 irAEs 的疗效与安全性还需进一步明确。在一项回顾性研究中，在 65 例发生免疫相关性肺炎的患者中，有 12 例（18.5%） 为激素不敏感型［29］。糖皮质激素治疗失败后，7 例接受了 IVIG， 2 例接受了英夫利西单抗治疗，3 例接受 IVIG 联合英夫利西单抗治疗。其中，接受英夫利西单抗治疗的 5 例患者均死于免疫相关性肺炎或感染并发症，而接受 IVIG 治疗的患者有 3 例（3/7， 42.9%） 死于免疫相关性肺炎或感染并发症。另外一项回顾性研究分析了 TNF-α 抑制剂（n=20）或麦考酚酯（n=6） 用于治疗激素不敏感型（n=12，46%） 与激素抵抗型（n=14，54%） 免疫相关性肺炎患者的疗效［30］。10 例患者（10/26，38%） 得到持续改善，其中 3 例肺炎达到完全缓解
（2 例是激素不敏感型，接受了英夫利西单抗联合麦考酚酯治疗，1 例是激素抵抗型，接受麦考酚酯单药治疗）。6 例患者（6/26，23%） 死于免疫相关性肺炎，3 例（3/26，12%） 死于感染并发症。近期一项 2 期研究正在评估英夫利西单抗或 IVIG 治疗用于激素不敏感型免疫相关性肺炎的疗效（NCT04438382）。另外一项评估托珠单抗治疗激素依赖性 irAEs 的Ⅱ期研究也正在进行中（NCT04375228），期待这些研究结果能够为免疫相关性肺炎患者提供更多的治疗选择。
f        免疫相关的肺结节病，即肉瘤样肉芽肿反应，包括胸膜下小结节、纵隔淋巴结肿大以及胸腔积液，也与 ICIs 治疗相关，临床表现多样且具有个体特异性，通常包括咳嗽、哮喘、乏力、胸痛或完全无症状［31-34］。影像学表现为纵隔淋巴结肿大、肺密度不均匀等改变，与疾病进展类似。通过超声支气管内镜、细针抽吸或经显微气管镜肺活检发现明确的上皮样非干酪性肉芽肿，有助于诊断［35］。此外，确诊肺结节病需要排除感染和其他相关诊断，部分结节病也可能只有肺外病变。一旦肺结节病诊断成立，需进行眼部检查和基线心电图分析，以除外其他器官受累。同时，须立即暂停 ICIs 治疗，特别是广泛期的结节病（分期≥ 2 期）、累及重要的肺外器官（眼、心肌、神经系统和肾脏） 或结节病引起的高钙血症。如存在以下情况，需考虑对免疫相关性结节病进行治疗［36］：①进行性的影像学改变；②持续和 / 或加重的肺部症状；③肺功能恶化，包括肺总量下降≥ 10%，用力肺活量下降 ≥ 15%，一氧化碳弥散功能下降 ≥ 20%；④同时累及其他肺外器官；⑤结节病相关性高钙血症。目前有关免疫相关性肺结节病的研究相对较少，多见于个案报道，因此有必要进一步探索该病的处理策略。

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参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

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