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摘要
1位52岁女性被诊断为左上肺腺癌，cT2aN2M0 IIIA期，携带EML4-ALK（V1）与TP53、RB1共突变。后经过113d阿来替尼新辅助靶向治疗后肿瘤缩小，但未达到影像学PR，后在达芬奇机器人辅助下行根治性手术，术程顺利。术后病理回报原发灶残留肿瘤细胞10%，达到MPR，最终病理分期为ypT1cN1M0 IIB期。本病例表明靶向治疗为III期ALK阳性患者新辅助治疗提供了可行方案，且新辅助后应用达芬奇机器人完成手术是一种安全可靠的选择。 2
前言
Ⅲ期可切除NSCLC患者单纯手术切除后复发转移率高，新辅助治疗通常被认为是可手术局晚期患者的最佳治疗策略。精准医学背景下，肺癌靶向治疗逐步成为有靶点患者的优选方案，成为驱动基因阳性患者新辅助方案的研究探索方向。新辅助治疗后的组织改变可增加手术难度，而机器人手术是一种更为精准的微创手术方式，在新辅助治疗患者中具有良好的应用前景。本文分享1例IIIA期ALK/TP53/RB1共突变患者经过新辅助靶向治疗后在机器人辅助下行肺癌根治术的案例，体现了新辅助靶向治疗和机器人手术在肺癌患者中的可行性。 3
病例分享
-患者女性，52岁，无吸烟史，PS=1分； -2020/11体检发现左上肺实性结节，大小约0.8*0.5cm,未治疗； -2022/11复查CT发现结节增大，进一步完善PET-CT提示左上肺前段紧贴纵隔胸膜高代谢结节，大小2.8*2.6*2.4cm,SUVmax=27.8；左侧肺门、纵隔(5组)淋巴结转移,SUVmax=10.9(图A)；
图A 2022/11PET-CT影像
-EBUS穿刺活检原发灶，病理回报肺腺癌， PD-L1（28-8）（-）； 临床诊断：左上肺腺癌cT2aN2M0 IIIA期; -基因检测:BEML4-ALK(V1)/TP53/RB1共突变(图B)；
图B NGS报告
-2022/12/16开始口服阿来替尼，靶向治疗1个月后患者复查CT，肿瘤缩小为2.2*2.0cm，影像学疗效评价为SD。3个月后患者复查PET-CT(图C)，情况与靶向一个月后疗效相似；
图C 治疗后2023/3PET-CT影像 -2023/4检测外周血MRD，结果为阴性； -术前三维重建（图D）
图D 术前三维重建 -2023/5胸腔镜下左上肺叶切除（机器人辅助）+淋巴结清扫； -术后病理：左上肺叶）肺肿瘤新辅助治疗后，肺浸润性腺癌，腺泡状生长方式；新辅助疗效评价：达到MPR，肿瘤细胞占10%，肿瘤间质占40%，坏死占20%；N2淋巴结未见癌残留0/8，N1淋巴结可见癌残留1（亚段淋巴结）/9； -免疫组化：Ki67(热点区约50%+)，C-MET(++)，HER2(+)，ALK(D5F3)(阳性)，ALK(D5F3)阴性对照(-)，PD-L1(22C3)(TPS:小于1%)，PD-L1(阴性试剂对照)(-)，PD-1(MRQ-22)(约1%+)； 术后诊断：左上肺浸润性腺癌 ypT1cN1M0 IIB期 4
病例讨论
肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一[1]。其中，Ⅲ期NSCLC 为一组异质性疾病，预后较差，治疗极具挑战性。Ⅲ期可切除NSCLC患者单纯手术切除后复发转移率高，新辅助治疗模式的推广以及靶向治疗和免疫治疗的应用进一步改善了Ⅲ期NSCLC患者的预后[2]。 ALK是一种原癌基因，可编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，在中枢神经系统发育中起重要作用。ALK融合是NSCLC的常见致癌驱动因子之一。NSCLC患者中约有3%-7%携带ALK融合，其中EML4-ALK是最常见的ALK融合体，约占85%[3]。ALK融合使肺癌的生物学行为更具侵袭性，但由于ALK融合突变高度依赖ALK通路，所以ALK-TKI治疗取得了很好的疗效。 2022年WCLC中，NAUTIKA1研究公布了新辅助ALK+队列的初步结果，阿来替尼在Ⅱ-Ⅲ期ALK+ NSCLC患者中的耐受良好，是新辅助治疗的可行方案[4]。2023年AATS大会上，一项ALK-TKI围术期回顾性对照研究结果显示，接受阿来替尼新辅助治疗的患者MPR率与pCR率较克唑替尼新辅助治疗更高；阿来替尼新辅助治疗患者较克唑替尼取得了更好的预后[5]。 本文报告的患者术前NGS提示ALK/TP53/RB1共突变。TP53是一种肿瘤抑制基因，功能性p53蛋白可诱导细胞周期阻滞、DNA修复、衰老或细胞凋亡等[6]。TP53突变是ALK融合阳性患者中最常见的共突变，既往已有文献报道，在接受阿来替尼治疗的EML4-ALK融合（V1）亚组中，伴随TP53突变患者的PFS明显差于TP53野生型患者[7]。Kris,D.M.等人也证实ALK+合并其他共突变可能会导致不良预后。确定基线共突变情况有助于识别对标准治疗不利的患者和耐药性的潜在机制[8]。 5
参考文献
[1]Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249. [2]Ferro, A., et al., The Multidisciplinary Approach in Stage III Non-Small Cell Lung Cancer over Ten Years: From Radiation Therapy Optimisation to Innovative Systemic Treatments. Cancers (Basel), 2022. 14(22). [3]Chansky, K., et al., The IASLC Lung Cancer Staging Project: External Validation of the Revision of the TNM Stage Groupings in the Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2017. 12(7): p. 1109-1121. [4]Jay M. Lee,Boris Sepesi, Eric M. Toloza,et al.Phase II NAUTIKA1 Study of Targeted Therapies in Stage II-III NSCLC: Preliminary Data of Neoadjuvant Alectinib for ALK+ NSCLC.WCLC 2022 EP02.04-005. [5]Zhang C, Jiang BY, Yan LX, et al. Induction ALK-TKIs for stage III non-small cell lung cancer harboring ALK fusion: A single-center experience with 3-year follow-up. 2023 AATS. [6]Speidel, D., The role of DNA damage responses in p53 biology. Arch Toxicol, 2015. 89(4): p. 501-17. [7]Zhang, S.S., et al., Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC. Lung Cancer, 2021. 158: p. 126-136. [8] Lara-Mejía L, et al. Impact of Concurrent Genomic Alterations on Clinical Outcomes in Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Jan;19(1):119-129.
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