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Zhou C, Tang KJ, Cho BC, Liu B, Paz-Ares L, Cheng S, Kitazono S, Thiagarajan M, Goldman JW, Sabari JK, Sanborn RE, Mansfield AS, Hung JY, Boyer M, Popat S, Mourão Dias J, Felip E, Majem M, Gumus M, Kim SW, Ono A, Xie J, Bhattacharya A, Agrawal T, Shreeve SM, Knoblauch RE, Park K, Girard N; PAPILLON Investigators. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870976.
PAPILLON 研究是一项随机、开放标签、III 期临床研究，评估 Amivantamab 联合化疗与单独化疗在未经治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
amivantamab已被批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入且在铂类化疗期间或化疗后病情进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。一期数据显amivantamab加卡铂-培美曲塞（化疗）具有安全性和抗肿瘤活性。目前还需要更多有关这种联合疗法的数据。
METHODS 研究方法
In this phase 3, international, randomized trial, we assigned in a 1:1 ratio patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions who had not received previous systemic therapy to receive intravenous amivantamab plus chemotherapy (amivantamab–chemotherapy) or chemotherapy alone. The primary outcome was progression-free survival according to blinded independent central review. Patients in the chemotherapy group who had disease progression were allowed to cross over to receive amivantamab monotherapy.
在这项三期国际随机试验中，我们以1:1的比例分配了既往未接受过系统治疗的EGFR外显子20插入的晚期NSCLC患者，让他们接受静脉注射Amivantamab联合化疗或单独化疗。根据盲态独立中心评估，主要结果是无进展生存期。化疗组中疾病进展的患者可交叉接受Amivantamab单药治疗。
EGFR ex20ins 是 EGFR 中仅此于 19del 和 21L858R 的第三大突变，具有恶性程度高、异质性强、患者预后差的特点，临床应引起重视。目前这类患者的一线标准治疗仍为含铂化疗，但是疗效有限。Amivantamab 是一种 EGFR-MET 双特异性抗体，于 2021 年 5 月获得 FDA 批准用于 EGFR ex20ins 的 NSCLC 成年患者的二线治疗。本次报道的 PAPILLON 研究旨在评估 Ami-chemo vs 化疗一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、首次后续治疗后的 PFS（PFS2）、OS 和安全性。允许化疗组患者在疾病进展后交叉应用 Ami 单药治疗。
图. PAPILLON研究设计
RESULTS 研究结果
共有308名患者接受了随机分组（153人接受amivantamab联合化疗，155人单独接受化疗）。amivantamab联合化疗组的无进展生存期明显长于化疗组（中位数分别为11.4个月和6.7个月；疾病进展或死亡的危险比为0.40；95%CI 0.30-0.53; P<0.001）。在18个月时，amivantamab联合化疗组有31%的患者获得无进展生存，化疗组有3%的患者获得无进展生存；在数据截止时，分别有73%和47%的患者获得完全或部分应答（RR 1.50; 95% CI, 1.32 to 1.68; P<0.001）。在中期总生存期分析中，与化疗相比，amivantamab联合化疗的死亡危险比为0.67（95% CI，0.42-1.09；P=0.11）。与amivantamab联合化疗相关的主要不良反应是可逆的血液学不良反应和EGFR相关毒性反应；7%的患者因不良反应而停用amivantamab。
2023 年 ESMO 大会上公布的 III 期 PAPILLON 研究的初步结果显示，未经治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变晚期 NSCLC 患者接受 Amivantamab 加化疗的中位 PFS 为 11.4 个月，而化疗组为 6.7 个月（HR = 0.395；95%CI: 0.30-0.53；p<0.0001)。Amivantamab 联合化疗组和单独化疗组的 18 个月 PFS 率分别为 31% 和 3%，在预先定义的亚组中观察到 Amivantamab 联合化疗带来一致的 PFS 获益。在该研究中，成熟度为 33% 时，中期 OS 分析显示，Amivantamab 联合化疗组的 OS 优于化疗（HR = 0.675；95%CI: 0.42-1.09；p = 0.106），尽管 66% 的患者在化疗组继续接受二线 Amivantamab 治疗。
PFS
主要终点方面，中位随访 14.9 个月，两组的中位 PFS 为 11.4 个月 vs 6.7 个月（HR = 0.395，P<0.0001），Ami-chemo 显著降低 60% 的疾病进展和死亡风险。两组的 18 个月 PFS 率分别为 31% vs 3%，Ami-chemo 组中 1/3 的患者在治疗 1 年半后仍无疾病进展或死亡。Ami-chemo 的 PFS 获益可见于各亚组患者。
图. PAPILLON研究PFS
ORR
Ami-chemo 将患者的 ORR 从 47% 显著提高至 73%（OR = 3.0，P<0.0001），其中 Ami-chemo 组有 6 例患者达到完全缓解（CR，4%）。Ami-chemo 组起效迅速，中位起效时间为 6.7 周，而化疗组为 11.4 周。
图. PAPILLON研究最佳疗效和ORR
PFS2
中位 PFS2 方面，Ami-chemo 尚不可估计，化疗组为 17.2 个月（HR = 0.493，P = 0.001）。Ami-chemo 降低 50% 以上的二次疾病进展或死亡风险。
图. PAPILLON研究PFS2
OS
中期 OS 分析（成熟度 33%）显示，尽管有 66% 的化疗组患者在疾病进展后交叉接受 2 线 Ami 治疗，但 Ami-chemo 组仍显示出优于化疗组的获益趋势（HR = 0.675，P = 0.106），2 年 OS 率为 72% vs 54%。并且，Ami-chemo 组的 OS 曲线呈稳定的平台型，期待延长随访后该组的中位 OS 报道。
图. PAPILLON研究OS
安全性
Ami-chemo 组最常见（≥40%）的 TEAE 为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，未见新的安全信号。因治疗相关不良反应而停用 Amivantamab 的比例仅为 7%。治疗过程中应注意观察药物的副作用并做及时处理。
图. PAPILLON研究安全性
CONCLUSIONS 研究结论
The use of amivantamab–chemotherapy resulted in superior efficacy as compared with chemotherapy alone as first-line treatment of patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. (Funded by Janssen Research and Development; PAPILLON ClinicalTrials.gov number, NCT04538664.)
在一线治疗EGFR外显子20插入的晚期NSCLC患者时，使用amivantamab联合化疗的疗效优于单纯化疗。
法国 Gustave Roussy 癌症研究中心的 Benjamin Besse 教授受邀进行点评。既往，奥希替尼加倍剂量至 160 mg/d、Poziotinib、莫博赛替尼在 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 经治或初治患者纷纷失利。PAPILLON 研究是首个一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 疗效超越标准化疗获得成功的全球 3 期研究。Besse 教授在肯定 PAPILLON 研究结果，也提出了问题：Amivantamab 联合化疗时毒性是否增加？化疗是必须的吗？
研究结果显示，Ami-chemo 的疗效/毒性相辅相成，Ami-chemo 一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的 PFS 优于化疗，获得具有统计学显著性和临床意义的改善；同时 Ami-chemo 的 ORR 显著更高、DoR 更长、肿瘤缓解深度更深；较长的 PFS2 支持在一线使用 Ami-chemo 方案；中期 OS 分析显示出获益趋势；Ami-chemo 的 AE 发生率较化疗组略有上升。综上，PAPILLON 研究确立了 Ami-chemo 作为 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的一线治疗新标准。
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