局限期小细胞肺癌高剂量胸部放疗VS标准剂量胸部放疗

局限期小细胞肺癌超分割胸部放疗模式下高剂量（54 Gy）与标准剂量（45 Gy）对比：一项多中心、开放、随机III期试验。


研究背景

在过去20年中，与化疗同时进行每日两次（bid）的胸部放疗一直是预后不良的局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的首选治疗方案2。1992年完成的III期研究Intergroup 0096(INT-0096) 3中，45 Gy/30次，bid的标准放疗计划，与45 Gy/25次的每日一次（qd）胸部放疗相比，总生存期（OS）从16%提高到26%；而III期研究CONVERT4未能证明高剂量66 Gy/33次 qd胸部放疗与标准剂量45 Gy/30次 bid胸部放疗相比的生存优势。ASTRO指南（2020）推荐优选45 Gy/30次 bid方案，可选60-70 Gy/30-35次 qd方案；NCCN指南（2023 V3）认为当前对于LS-SCLC尚未确立最佳的放疗剂量和方案，45 Gy/30次 bid或66-70 Gy/30-35次 qd均可。

本研究旨在评估加速超分割高剂量胸部放疗（54 Gy/30次 bid）与标准剂量（45 Gy/30次 bid)相比的疗效和安全性，本次报道为该研究的最终分析结果。


研究方法
这是一项开展于全国16家公立医院的随机、开放标签的Ⅲ期临床研究（NCT03214003）。主要纳入标准为18-70岁，组织学或细胞学病理证实的LS-SCLC，未经治疗或接受过1-2周期的静脉化疗（方案为顺铂[75 mg/m2，d1或d1-d2]或卡铂[AUC=5，d1]及依托泊苷[100 mg/m2，d1-d3]），ECOG评分0-1，接受PET-CT和脑MRI进行疾病分期。

筛选成功的患者在第1周期化疗疗程后0-42天内接受胸部放疗，1:1随机分配至高剂量组（54 Gy/30次，bid），与标准剂量组（45 Gy/30次，bid），两组每次放疗均至少间隔6小时，每周连续5天，肿瘤靶区包含肺原发性肿瘤和PET-CT阳性转移淋巴结。患者共接受4周期化疗，对于获得缓解（CR/PR）的患者两组均接受预防性脑照射（PCI）（25 Gy/10次）。患者根据ECOG评分、疾病分期、既往化疗疗程和化疗方案进行分层。主要研究终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性等。

入组患者为224例年龄在18-70岁之间、未经治疗或接受特定化疗治疗、ECOG表现状态评分为0或1的的患者，他们被随机分配接受加速超分割高剂量胸部放疗（54 Gy/30次bid）和标准剂量放疗（45 Gy/30次bid），108例患者被随机分配到54 Gy组，116例患者分配到45 Gy组。

研究结果
在2017年6月30日至2021年4月6日期间，224名符合条件的患者被纳入并随机分配到54 Gy组（n=108）或45 Gy组（n=116）（图1）。两组基线特征均衡（表1）。总体人群中位年龄为61岁(IQR 34-70)，46%为女性，40% ECOG评分为1分，62%为当前或既往吸烟者，86%为III期，15%在入组前6个月内体重减轻超过5%。几乎99%的患者接受了4个疗程的化疗，放疗开始时间、化疗方案选择及化疗用量减少情况详见表2。54 Gy组仅1例因心肌梗死未完成胸部放疗。两组接受PCI的患者比例相似（54 Gy组75.2% vs. 45 Gy组76.7%）。



▲图1 患者流与分析集

▼表1 患者基线特征



▼表2 患者治疗详情



结果：OS与PFS

中位随访时间为45个月（IQR 41-48）。54 Gy组与45 Gy组相比，显著降低了死亡风险41%（HR 0.59 [95% CI,0.42-0.94], p=0.001）；54 Gy组中位OS（62.4个月）相比45 Gy组（43.1个月）显著提高；2年OS率两组分别为77.7%（95% CI，65.3-83.6）和53.4%（95% CI，42.1-61.2）。54 Gy组中位PFS（30.5个月）与45 Gy组（16.7个月)相比亦显著提高，HR 0.77 （95% CI,0.54-1.10）, p=0.044。

54 Gy组的中位OS（62.4个月）明显高于接受标准剂量的患者（43.1个月，P=0.001）。54 Gy组的中位无进展生存时间也较高（30.5个月 vs 16.7个月，P=0.044）。在54 Gy组，超过四分之三的患者在2年内存活（77.7%），而在45 Gy组只有53.4%，死亡风险减少了41%。



▲图2 OS和PFS

结果：安全性

两组的治疗均是可耐受的，血液学毒性和非血液学毒性发生率相似。3-4级放疗相关不良反应分别为食道炎（54 Gy组[14/108，12.9%]，45 Gy组[14/116，12.1%]；p=0.84）及肺炎（54 Gy组[5/108，4.6%]，45 Gy组[7/116，6%]；p=0.663）。54 Gy组中，仅发生一例治疗相关死亡（心肌梗死）。不良反应详见表3。
两组之间的AE相似，54 Gy组中报告了1例治疗相关死亡（心肌梗死）。

▼表3 不良反应


研究结论
与45 Gy的标准胸部放疗剂量相比，54 Gy的高剂量组提高了LS-SCLC患者的OS和PFS，且不会增加治疗毒性。综上，每日两次的54 Gy加速超分割胸部放疗同步化疗的治疗方案可作为LS-SCLC的替代治疗手段。

点评与讨论
Kristin Higgins教授首先对于该研究的价值给予了高度肯定——首个探索高剂量bid方案的III期研究，填补了这一领域的空白，并对研究团队表示了祝贺。她认为该研究的亮点在于所有患者均接受了PET-CT和脑MRI，此外研究中患者具有高度的依从性：99-100%的患者完成了放疗，仅4-5%的患者出现化疗减量，两组中均有80%以上的患者接受了PCI。同时，Kristin Higgins教授也提出了解读该研究时需要注意的一些地方：患者是经过高度选择的，如患者年龄入选标准18-70岁（中位年龄61岁）、更多ECOG 0分患者（60%）、和非吸烟患者（40%）；两组高级别的食道炎发生率相似（约12%），均低于近期报道的III期研究，尚缺少两组中肿瘤负荷信息。期待研究者能够进一步报道有关放疗质控、放疗计划和剂量限制的信息。最后Kristin Higgins教授对于LS-SCLC的治疗进行了展望。当前免疫治疗联合放疗治疗LS-SCLC有两项III期研究在进行中：NRG/Alliance LU005研究（放化疗同步联合并序贯阿替利珠单抗，对比放化疗，NCT03811002）以及ADRIATIC研究（放化疗后，患者1:1:1随机接受度伐利尤单抗±Tremelimumab巩固治疗或无巩固治疗，NCT03703297）。



参考文献：
Yu J, Jiang L, Zhao L, et al. High dose hyperfractionated thoracic radiotherapy vs standard dose for limited stage small-cell lung cancer: A multicentre, open-label, randomized, phase 3 trial. Presented at ASTRO 2023. September 30-October 4, 2023. Abstract 1.
1.J. Yu et al. ASTRO 2023, Abstract#56172.
2.Rudin CM et al.JCO 2015, 33(34):4106-4111. 3.Turrisi AT et al. The New England journal of medicine 1999, 340(4):265-271. 4.Faivre-Finn C et al.The Lancet Oncology 2017, 18(8):1116-1125.3.