HERTHENA-Lung01：HER3-DXd治疗EGFR-TKI和化疗耐药EGFR突变非小细胞肺癌

编译：广东省肺癌研究所 黎扬斯

ADC药物已经成为继靶向、免疫治疗之后肺癌治疗的又一新型疗法，在 2023 世界肺癌大会（WCLC）上，ADC药物有望掀起EGFR突变肺癌的下一场海啸。在本次WCLC大会上，2023年9月10日公布了HER3靶向ADC药物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的HERTHENA-Lung01(NCT04619004)研究，提示其在EGFR-TKI耐药后NSCLC的疗效及安全性。

研究背景
EGFR 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的常见突变，全球的平均突变率约为 35%，在中国NSCLC患者中EGFR突变达到 40%，且中枢神经系统转移包括脑转移及脑膜转移更常见于EGFR突变患者。对于EGFR突变NSCLC患者，在接受EGFRTKI治疗和铂类药物化疗后，后续治疗方案疗效有限,是临床难点,亟需更多的治疗手段。
HER3-DXd(Patritumab deruxtecan，U3-1402)是由HER3靶向全人源单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过稳定的基于四肽的可裂解连接子偶联而成。既往在I期、剂量递增/扩展U31402-A-U102研究(NCT03260491) 中，在经治的 EGFR 突变 NSCLC 患者人群中，HER3-DXd展现出了有前景的抗肿瘤活性。

研究方法
研究纳入既往EGFR TKI和含铂化疗经治的晚期EGFR突变NSCLC患者，接受2种HER3-DXd给药方案之一：剂量递增方案（3.2 mg/kg-4.8 mg/kg-6.4 mg/kg）或5.6 mg/kg（静脉注射，每3周一次）。

主要终点为盲态独立中心评审委员会(BICR)根据RECIST 1.1标准评估确认的ORR，关键次要终点为BICR评估的DOR。



图1.HERTHENA-Lung01的研究设计

研究结果

患者基线特征

根据I期研究数据的获益-风险评估，剂量递增组的入组提前结束，共225例患者接受了每3周一次5.6mg/kg剂量的HER3-DXd治疗。

115例（51%）患者有脑转移病史，分别有72例（32%）和75例（33%）患者基线时存在脑转移和肝转移。所有患者既往接受过全身治疗的中位线数为3线（1-11），其中209例（93%）患者既往接受过三代EGFR TKI治疗。

疗效结果

截至2023年5月18日，中位研究持续时间为18.9个月。

在全部人群分析（n=225）中，BICR确认的ORR为29.8%（95% CI：23.9-36.2）；疾病控制率（DCR）为73.8%；中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月；中位无进展生存期（PFS）为5.5个月；中位总生存期（OS）为11.9个月（图2）。

在既往接受奥希替尼的患者亚组（n=209）获得相似的疗效。

此外，在伴有中枢转移的患者亚组（n=115）分析中，BICR确认的ORR为28.7%（95% CI：20.6-37.9）；疾病控制率（DCR）为70.4%；DOR为5.5个月；PFS 为4.3个月；OS为11.6个月，整体数据与无中枢转移相一致（图2）。在基线时未接受过放疗的脑转移患者中（n=30），根据CNS RECIST标准，经BICR评估确认的CNS ORR为33.3％（95% CI17.3-52.8）；DCR为76.7%；中位DOR为8.4个月（图4）；提示其对CNS转移亦有可喜的前景。

HER3-DXd在不同HER3表达水平和不同EGFR TKI耐药机制的患者中均观察到临床活性。



图2.HERTHENA-Lung01研究的疗效概括



图3.HERTHENA-Lung01研究的瀑布图



图4.HERTHENA-Lung01研究的颅内疗效结果

安全性分析

HER3-DXd整体的不良事件(AE)可管理且可耐受，与既往观察结果一致，药物相关AE导致16例患者停药（7.1%），12例患者（5.3%）发生药物相关间质性肺病（ILD，1/2级，n=9；3级，n=2；5级，n=1）。≥3级的治疗相关不良事件最常见的是血小板下降（21%），中性粒细胞下降（19%）及贫血（14%）。



图5.HERTHENA-Lung01研究安全性结果

研究结论

对于EGFR TKI和含铂化疗经治的EGFR突变NSCLC患者，HER3-DXd表现出具有临床意义且持久的疗效，且在脑转移患者中同样显示出优良的颅内活性。HER3-DXd的不良反应主要是骨髓毒性，安全可管理。总体而言，HER3-DXd是针对经治的EGFR突变晚期NSCLC患者的一种极具前景的新型疗法。

评论：

吴一龙教授在WCLC现场对ADC药物的评论为“ADC类药物即抗体偶联药物，由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，结合了免疫治疗及化疗的靶点以及靶向治疗精准性，不仅具有靶向性、强大的杀伤效应以及广谱的抗癌作用，还能够减少毒副作用”。HER3-DXd作为首个HER3靶向ADC药物，在NSCLC治疗领域崭露头角，且对伴有脑转移患者同样呈现良好疗效，或将为EGFR突变晚期NSCLC患者提供新型治疗选择。而SHR-A2009,中国自主研发的HER3-targeted ADC也将在今年ESMO公布其I期研究成果，期待随着更多研究成果的公布，ADC药物能带来更多惊喜，进一步丰富临床治疗决策，为肺癌治疗开辟新的道路。

微信扫二维码转发分享

游客，您所在的用户组（游客）暂无权限查看回复内容，请微信注册本站

游客，您所在的用户组（游客）暂无权限查看回复内容，请微信注册本站

游客，您所在的用户组（游客）暂无权限查看回复内容，请微信注册本站