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Bringing medical advances from the lab to the clinic.
（Illustration by Piotr Kowalczyk）
一篇于2023年7月18日，Nature杂志新闻专题针对临床试验的可靠性发表了一篇文章，题目是“Medicine is plagued by untrustworthy clinical trials. How many studies are faked or flawed?”【1】。文章的副标题是：研究表明，在某些领域，可能至少有四分之一的临床试验存在问题，甚至完全是虚构的；由此，一些研究者和期刊编辑敦促对RCT研究进行更严格的审查。
随机对照试验 (RCT) 是医学研究的金标准，也是新药/疫苗等获批的最主要而关键的依据。
1，作为金标准，报告RCT研究的论文似乎质量很高，但是其原始数据可靠性如何？
在2020年10月，英国国家卫生服务体系的麻醉师John Carlisle、也是《麻醉》杂志的编辑给出他的调查报告，结果令人震惊。 Carlisle医生对投稿并经他审查的500多项RCT研究进行分析，其中150多项试验可以获得个人受试者数据 (IPD)；结果发现：44%的试验报告包含有缺陷的数据；26%的论文存在的问题如此严重，以至于无法信任该试验。Carlisle医生认为，这可能是因为作者不称职，或者他们伪造了数据。
Carlisle医生将这些结果不可靠的RCT研究称为“僵尸”试验，因为它们看似是真正的研究，但仔细审查后，他们发现其实它们是空壳，假装是可靠的信息。这么高的不可靠RCT研究比例令Carlisle医生感到震惊 ，他原以为可能只有十分之一。
然而，当Carlisle医生分析其无法获取RCT研究的IPD等原始数据的研究时，他发现只有1%的案例是僵尸试验，2%的数据有缺陷。
这个发现也令他警觉：如果没有访问原始资料的权限（这通常是期刊编辑不会要求、同行审稿人也看不到），即使是经验丰富的侦探也无法发现隐藏的缺陷。这意味着大量有严重缺陷的RCT研究论文冠冕堂皇地以“高质量研究”发表于期刊，并可能由此改变了临床诊疗指南。
（是否审查原始数据，检出的结果大不相同！）
更令Carlisle医生担忧的是，他审查到投稿的RCT研究论文有问题并拒稿 ，但到目前为止、几乎三年后，大多数试验已在其他期刊上发表，有时数据与他见过的投稿时一起提交的数据不同。Carlisle医生正在写信给这些期刊编辑提醒他们，但收效甚微。
2，麻醉科如此，其他专科领域如何呢？
在医学领域，许多科学家、医生和数据分析师均认为：虚假或不可靠的试验相当普遍。他们在各种医学领域，如妇产科、疼痛研究、骨科或COVID-19，检查RCT研究，发现数十或数百项试验中的数据似乎在统计上是不可能的。
伦敦卫生与热带医学学院的流行病学家Ian Roberts根据他的个人经验，断言如果在任何一个主题上搜索所有随机试验，大约三分之一的试验是捏造的。而“论文工厂”在这些虚假论文中扮演的角色显而易见。
3，造假的RCT研究，已经严重影响了荟萃分析的结果！
基于RCT研究的meta分析被称为证据中的证据，也由此备受重视并成为制定临床诊疗指南的重要依据；但现在，meta分析的质量因为其纳入的RCT研究中掺入了大量造假的论文而受到质疑。meta分析的特点是Trash in, Trash out。只有基于真实且高质量的研究，才能得到准确的结论。而目前的情况是，伪造的论文看似质量很高，但数据是假的；用这些数据来荟萃分析并总结出来的meta分析结果，即使看起来质量很高、但数据能可靠吗？
澳大利亚墨尔本莫纳什大学妇产科专家 Ben Mol 认为， 妇产科 系统综述中 纳入 的随机对照试验中有多达 20-30% 是可疑的。
另一个典型的例子是日本骨科研究人员佐藤义弘（Yoshihiro Sato）。佐藤于 2016 年去世，他在世时在数十项涉及预防骨折的药物试验中伪造了数据。根据Retraction Watch网站整理出来的列表，佐藤已有 113 篇论文撤稿，但其影响持续存在：研究人员发现，88 项系统综述和临床指南引用了 Sato 被撤稿的 27 项随机对照试验，其中一些指南为日本推荐的骨质疏松症治疗提供了指导。
因为佐藤的文章数量多，所以他的造假论文会在meta分析中占有很大的比重和效能。英国阿伯丁大学医学研究员艾莉森·阿文内尔 (Alison Avenell) 表示，如果佐藤的试验被排除在外，大约一半的系统综述/meta分析中的结果可能会发生变化。“这可能使人们无法接受正确的骨折预防治疗方案”
与新西兰奥克兰大学的医学研究人员安德鲁·格雷（Andrew Grey）、马克·博兰德（Mark Bolland）和格雷格·甘布尔（Greg Gamble）一起，推动大学调查佐藤的工作并监测其影响。
4，解决临床试验造假问题，刻不容缓！
许多担心医疗造假的研究人员同意Carlisle医生 的观点：如果期刊要求投稿作者分享他们的 IPD等原始资料，将会对遏制临床试验论文造假有所帮助。然而，这一建议与大多数医学期刊当前的做法背道而驰。
国际医学期刊编辑委员会 (ICMJE) 是一个为主要医学期刊制定政策的最有影响力的机构；2016 年，ICMJE 提议要求强制 RCT 数据共享。但它遭到了巨大阻力，包括认为试验参与者的隐私存在风险，研究者可能不同意共享他们的数据，以及存档数据的资源的可用性。因此，在 2017 年最新的指南更新中，它只是鼓励数据共享，并要求声明是否以及在何处共享数据。
然而，一些期刊（包括 Carlisle的Anesthesia）则敢为天下先，已经要求必须提供 IPD。
与此同时，如果论著类型论文被撤稿 ，纳入该研究的系统综述的作者应该被要求纠正他们的工作。但这种情况同样很少发生。例如，去年，阿文内尔的团队报告称，他们已仔细地反复向引用佐藤撤稿文章的 88 篇综述的作者和期刊编辑发送电子邮件，告知他们其综述包括被撤稿的论文。但他们得到的回复很少，到目前为止，88 条综述中只有 11 篇得到了更新；这表明作者和编辑通常并不关心更正综述。
但在科学家们的共同呼吁下，meta分析最可靠的机构，Cochrane 合作组织在 2021 年更新的指南中指出，当纳入的论著被撤稿，系统综述论文必须被更新。
参考资料来源：【1】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-02299-w
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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPTHanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持并担任独立理事。主要通过大数据分析，分享生物医学前沿、发展趋势及对临床科研的启发；通过文献计量分析及报告，把握最新技术进展；交流SCI论文撰写、课题设计规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。
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