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已有大量证据证明，在传统化疗、放疗和靶向抗肿瘤药物中，瘤内异质性（ITH）增加了恶性肿瘤细胞存活的可能性（方框 4）。此外，ITH对各种免疫治疗的效果也有显著影响，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICIs)107。DNA错配修复（MMR）缺陷的肿瘤对ICIs异常敏感108，这在很大程度上反映了其肿瘤新抗原（TNA）载荷和免疫浸润的升高，这一发现有力支持了PD-1阻断剂派姆单抗（Pembrolizumab, 也译为帕博利珠单抗）历史上首次被批准用于治疗MSI-H肿瘤 (不考虑肿瘤组织学来源)109。然而，并非所有的MMR缺陷肿瘤都对ICIs有反应，甚至可促进肿瘤的获得性耐药机制108。事实上，MSI和CTL浸润的程度在MMR缺陷的肿瘤中似乎也存在异质性110，这导致具有有限抗原性和稀少免疫控制的肿瘤区域可能支持对治疗的抵抗。同样，MMR缺陷肿瘤的超突变表型使其抗原谱具有更高可塑性31,29，这也增加了抗原性较差的肿瘤细胞克隆出现的可能性，即便ICI已驱动免疫激活111。其他影响MSI-H肿瘤对ICIs反应的ITH相关变量包括进行强有力免疫编辑的倾向112、在进展过程中转换为有利于免疫逃逸的糖酵解模式113。（果友JYT🍁翻译）
方框4 ｜肿瘤内异质性对常规抗肿瘤治疗临床反应的影响。大量证据表明，肿瘤内时间和空间异质性为肿瘤细胞对常规化疗、放疗和靶向抗癌药物的耐药性提供了支持 20。事实上，肿瘤内（表观）遗传、表型和功能组分的异质性极大地促进了克隆多样化，因此增加了抗治疗克隆出现（和选择）的机会。这些肿瘤内异质性包括（但不限于）：①可作用靶基因的突变频率或表达水平，例如具有KRAS或表皮生长因子受体（EGFR）突变或具有异质性的erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2, 更常见的名称是HER2）拷贝数扩增的肿瘤亚克隆限制了肿瘤对靶向治疗的反应；②由常规治疗剂触发或抑制的细胞保护机制功能（例如DNA损伤应答中）的ITH效应和遗传毒性剂 (例如电离辐射或替莫唑胺)的治疗效力之间呈负相关；③全局代谢和增殖潜力，导致癌细胞亚群对广泛的常规治疗剂易感性不同 20, 168。在这些情况下，治疗施加的选择性压力促进了耐药亚克隆的扩增，最终导致治疗失败和疾病复发。这些亚克隆可以预先存在于未治疗肿瘤 (ITH驱动的固有抗性)或治疗过程中出现 (ITH驱动的获得性抗性)。在这两种情况下，ITH 赋予癌细胞的高度可塑性是耐药性的主要决定因素，有利于遗传或表观遗传的逃逸机制，包括靶基因下调、二次突变和信号通路旁路，这与靶向抗癌药物的耐药性有关，包括ALK受体酪氨酸激酶（ALK）、B-RAF原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）、EGFR、PARP1或PI3K抑制剂。可塑性还与 (1)全局转录组重组有关，如乳腺癌对标准紫杉烷加蒽环类药物化疗的抗性 169；(2)大量细胞重编程，最终产生治疗抗性的干细胞样细胞，如分别在基底细胞癌和黑色素瘤中存在的Sonic Hedgehog (SHH)和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)抑制 168；(3) 基因组不稳定性增加，导致高突变表型，如在对替莫唑胺和EGFR抑制剂有抗性的神经胶质瘤和结肠直肠癌中所报道的 80, 82。
链接：Spranger S. Tumor Heterogeneity and Tumor Immunity: A Chicken-and-Egg Problem. Trends Immunol. 2016 Jun;37(6):349-351. 除了影响ICI疗效，ITH还混淆了临床使用的疾病预后预测指标。在多种肿瘤类型中，TMB通常可预测基于ICI的免疫治疗疗效114,115，但是TMB升高的肿瘤表现出了反应的异质性，同时一些TMB有限的肿瘤了则通过ICIs得到了有效控制111。最近，TMB (以及遗传性ITH）的过度增加与黑色素瘤免疫监视和免疫治疗应答的降低联系了起来，这至少部分是克隆分化造成的79。在这种情况下，TNA负荷的预测值受TNA克隆能力以外的ITH相关因素影响，包括类型、发生率和TNA产生的突变来源112,116以及TNA质量117，TNA质量又同时受MHC单倍体和区域表达水平影响的118,119。值得注意的是，ICI无反应性伴高TMB的肿瘤通常存在着抗原呈递缺陷14,119,120。其他与ITH相关的TMB反向作用力包括非整倍体程度的升高和随后的CTL排斥89，表观遗传学改变，控制免疫基因表达的染色质重塑121，干细胞相关免疫逃逸122以及与抗原呈递差和免疫效应功能抑制的代谢特征123。
诊断活检中的PD-L1水平也常用于预测各种肿瘤患者的ICI敏感性 124，但PD-L1表达则显示出了相当大程度上的空间和时间肿瘤内异质性74，这是IFN-γ信号转导分子（如JAK1和JAK2）的异质性失调引起的125。这种异质性可解释为什么一部分PD-L1+肿瘤患者对ICI无响应而一些PD-L1-肿瘤则有显著应答28。也正如多种肿瘤中所记录的那样，ITH也会影响TIL的预后价值126,127。TIL区室实际上存在内源异质性，在各个肿瘤类型、阶段和区域之间，在组成、分布、克隆性和功能取向上都存在不同72。因此，ICIs的临床活性可能并不能仅依赖丰富的CTL浸润99,128和肿瘤浸润边缘定位126，同时也依赖于特异性CTL群的相对丰度，包括但不限于记忆样58,129或耗竭T细胞59。此外，新出现的数据表明，包括CD4+T细胞，B细胞，TAM，TLS，DC，CAF和内皮细胞在内的各种TME区室影响ICIs的临床疗效130,131。因此，目前迫切需要进一步研究来阐明这些区室及其ITH对肿瘤患者免疫治疗疗效的确切作用。
链接：Grzywa TM, Paskal W, Włodarski PK. Intratumor and Intertumor Heterogeneity in Melanoma. Transl Oncol. 2017 Dec;10(6):956-975. 重要的是，ICI对暂时性ITH有直接影响，特异性变化可预测抗肿瘤应答的程度和持久性。对ICIs响应的MSI-H肿瘤通常显示出早期免疫编辑的特征，包括TMB和TNA负荷纵向降低110,132，这是由于TNA的选择包括亚克隆TNA的丢失。相反，基于ICI的免疫治疗过程中出现的抗原呈递和干扰素信号通路缺陷则与黑色素瘤、结直肠癌和肺癌患者的不良预后相关108,120,125。此外，ICI反应性肿瘤表现出广泛的转录组重塑，与TIL区室细胞毒性功能性重排相结合，进一步支持了ICIs的有效性涉及先前存在的CD8+T细胞免疫重激活的概念133。然而，由ICIs驱动的效应反应的动力学、ITH以及他们的特异性靶点仍存在争议。在此背景下，一系列证据就PD-1阻断剂重激活终末分化耗竭CTL的设想展开讨论：肿瘤浸润CTL的恢复不佳134，肿瘤驻留耗竭T细胞祖细胞和干细胞样CD8+T细胞的扩增58,129，特异性T细胞亚型的克隆替换76。因此，对ICIs的高度敏感性可能依赖于一小部分异质性相对低的在外周扩增的新T细胞克隆76,134。然而，ICIs同样影响Treg细胞135，通过重新激活DC细胞136和招募获得异质性表型和行为状态的巨噬细胞137重塑髓系TME区室，这些证据提示ICIs的临床效果可能涉及到除CTL外的多种免疫细胞群。备注：方框文字内容及图片注释由果友江源完成✅
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