TROPION-Lung02：Dato-DXd 联合帕博利珠单抗 ± 铂类化疗

ROPION-Lung02 研究公布了最新研究数据结果，无论入组患者既往是否接受过治疗，双联组（Dato-DXd 联合免疫治疗）和三联组（Dato-DXd 联合免疫治疗+化疗）的 ORR 分别为 38% 和 49%，DCR 分别为 84% 和 87%，mPFS 分别为 8.3 个月和 7.3 个月。亚组分析显示，双联组和三联组一线治疗的 ORR 更优，分别为 50% 和 57%。

对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）而言，免疫联合化疗或免疫单药治疗已成为国内外指南一致推荐的标准治疗方案，显著延长了患者的生存时间。但令人遗憾的是大多数晚期 NSCLC 患者在一线治疗约 8-10 个月后会出现疾病进展，因此临床上亟需新型治疗方案来进一步满足患者的需求。
人滋养细胞表面抗原 2（Trophoblast Surface Antigen 2，TROP2）是一种跨膜糖蛋白受体，在细胞内信号传递通路中发挥作用，参与控制细胞生长、自我更新、增殖和胚胎转化。在正常人体组织中表达有限，但在多种恶性肿瘤中大量表达。TROP2 已成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点，戈沙妥珠单抗作为新型的 TROP2-ADC 类新药物的出现已为三阴性乳腺癌患者的治疗带来曙光。数据显示 TROP2 在 NSCLC 中高表达，包括 64% 的腺癌和 75% 的鳞状细胞癌，这也为 TROP2-ADC 在 NSCLC 治疗中的探索提供了理论依据。

Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）是目前较为引起关注的 TROP2-ADC，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体与有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成，抗体药物偶联比（drug-to-antibody ratio，DAR）为 4。
在 I 期 TROPION-PanTumor01 研究 NSCLC 队列中，Dato-DXd 在既往接受过至少一线标准治疗（包括免疫治疗和靶向治疗）的非小细胞肺癌患者中，不论患者是否具有驱动基因改变，均显示出良好的疗效获益。2021 年世界肺癌大会（WCLC）报告的研究结果显示在既往经治的患者中，Dato-DXd 采用不同治疗剂量（4 mg/kg、6 mg/kg、8 mg/Kg）来进行剂量扩展，并采用 6 mg/kg 作为未来临床研究的参考剂量。结果可见，采用 4 mg/kg、6 mg/kg、8 mg/Kg 治疗都有效，ORR 在 24%-28% 之间，DOR 为 9-10 个月。

TROPION-Lung02 是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的 Ib 期研究，旨在 6 个队列中评估 Dato-DXd（4 或 6 mg/kg）+帕博利珠单抗（200 mg）± 铂类化疗（顺铂或卡铂）方案在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性 NSCLC 患者的安全性和有效性。



研究设计
今年 ASCO 大会上 TROPION-Lung02 研究公布了最新的随访数据，并进一步夯实了 Dato-DXd 联合帕博利珠单抗 ± 铂类化疗的安全性和疗效。截至 2023 年 4 月 7 日，共有 136 例患者接受了治疗。其中，双联组（n = 64）和三联组（n = 72）分别有 58% 和 75% 的患者为一线治疗，既往接受过免疫治疗的患者比例分别为 19% 和 25%。两组中位治疗时间分别为 14.8 个月和 12.9 个月。数据截止时，两组分别有 36% 和 46% 的患者仍在接受治疗。
研究结果显示，在一线治疗人群中，双联组的 ORR 为 50%（95%CI：32%-68%），其中 15 例为经确认的部分缓解（PR），2 例为未经确认的 PR；三联组的 ORR 为 57%（95%CI：42%-70%），其中 1 例为经确认的完全缓解（CR），29 例为经确认的 PR。此外，双联组和三联组的疾病控制率（DCR）均为 91%，中位 DoR 均尚未达到。在总人群中，双联组的 ORR 为 38%（95%CI：27%-51%），三联组 ORR 为 49%（95%CI：37%-61%）。两组 DCR 分别为 84% 和 87%；中位 PFS 分别为 8.3 个月（95%CI：6.8-11.8）和 7.8 个月（95%CI：5.6-11.1）。


疗效分析
TROPION-Lung02 的研究数据提示无论是一线治疗还是二线或后线治疗，Dato-DXd+帕博利珠单抗 ± 铂类化疗均有效，且一线疗效尤为突出，而且 Dato-DXd 双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性。该研究结果进一步证实了 Dato-DXd+帕博利珠单抗 ± 铂类化疗的疗效和安全性，有望为晚期 NSCLC 患者提供一种全新的有效治疗选择。目前正在开展 III 期 TROPION-Lung07 和 08 研究，以进一步探索 Dato-DXd+帕博利珠单抗 ± 铂类化疗用于晚期 NSCLC 一线的疗效。
总结与展望

近 50% 的 NSCLC 患者在确诊时即为晚期，且通常预后较差，其治疗结局随着后续治疗线数的增加而进一步恶化。虽然免疫治疗 ± 化疗已成为目前晚期驱动基因阴性晚期 NSCLC 的标准治疗方案，但疾病仍会进展，总生存期（OS）并不令人满意。TROP2-ADC 有望为晚期 NSCLC 患者提供一种全新的有效治疗选择。

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