T细胞耗竭是什么？

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导  读
PREFACE
每个人体内都有一支专属军队——免疫细胞，时刻为保卫人体的健康冲锋陷阵。

免疫卫士——T细胞

T细胞作为守护免疫系统最勇猛的大将，常年与细菌病毒等病原体或与肿瘤细胞战斗。当病原体入侵人体内或肿瘤细胞被发现，初始T细胞被激活，它们以指数方式增殖向效应T细胞和记忆T细胞分化，快速消灭外来病原体/肿瘤。长久的继续在身体内巡视，后续发生感染，很快产生强烈的免疫反应为人体健康保驾护航。



免疫衰兵——衰竭的T细胞

在慢性感染或癌症期间，由于T细胞在长期不断地处于与入侵病原体或肿瘤细胞的战斗中，持久的暴露于抗原/炎症下，一批一批T细胞耗尽体力，累觉不爱无力再战，开始躺平，T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，这一过程，就被称为T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）。



T细胞耗竭过程

Ly108和CD69分子特征定义4个Tex阶段

耗竭前期1（T cell Exhaustion progenitors ，Tex Prog1）：Ly108+，静息状态、驻留组织局部；

耗竭前期2（T cell Exhaustion progenitors 2，Tex Prog2）：Ly108+，进入增殖，具有进入血液的能力；

耗竭中期 （T cell Exhaustion intermediate，TexInt)：Tex Prog2逐渐失去TCF1，分裂并转换为第三阶段，耗竭T重新获得一些细胞毒性效应功能，尤其在PD-L1阻断后增加；

耗竭末期（T cell Exhaustion terminally, Tex Term)：高表达PD-1的耗竭T细胞最终进入末期，对于PD-L1/PD-1阻断不再发生响应；





T细胞耗竭相关途径

细胞间通讯信号：T细胞受体识别延长、共刺激和/或共抑制信号；

可溶性细胞因子：炎症因子产生过量，IFN、IL-10、TGFβ-等；

组织和微环境影响：由趋化因子受体、粘附分子和营养受体的表达水平变化所驱动，改变的组织分布和/或迁移模式，并导致感知氧张力的途径肿瘤抑制因子 (VHL)和/或缺氧诱导因子 (HIF)途径改变。

其他免疫细胞类型和基质细胞可能是上述变化的来源。

HLHS示意图

T细胞耗竭结果

T细胞耗竭是目前抗癌免疫疗法的主要障碍。耗竭的T细胞，既失去产生如IL-2、TNFα等具有抗击肿瘤细胞因子的能力，又失去了增殖能力和细胞毒作用。随着T细胞的耗竭，病原体或肿瘤细胞往往趁机兴风作浪，对人体造成伤害



如何遏制T细胞耗竭

免疫检查点抑制剂可逆转T细胞耗竭状态　

耗竭T细胞表达免疫抑制性受体，免疫检查点抑制剂可以阻断这些信号，逆转耗竭的T细胞，恢复肿瘤微环境肿瘤浸润T细胞（TIL）功能

免疫联合疗法可增强疗效　

T细胞耗竭的主要原因为免疫抑制性受体表达增加，如PD-1、CTLA-4、Tim-3等，联合受体抑制剂治疗可以增强免疫治疗效果

小结

T细胞耗竭显然在肿瘤免疫、感染免疫、自身免疫都发挥着重要作用。PMID32396847工作发现处于耗竭中期的T细胞，对于免疫检查点抑制剂治疗的响应最好，且能够恢复T细胞的细胞毒性功能。因而，基于T细胞耗竭分期（或者耗竭T细胞亚型）的伴随诊断（比如Tex Int 的比例)，应该对于更好发挥免疫检查点抑制剂治疗效果，能够起到积极作用。T细胞耗竭研究是多种疫苗、靶向治疗药物干预中的攻坚重点，一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

END

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