遇见未来|检测规范与新药可及并行,改善MET异常NSCLC患者预后

作者：中国医学论坛报今日肿瘤




精准治疗时代，随着基因检测技术的不断完善，靶向治疗的研发和应用已经逐渐从常见的经典突变逐渐向继发突变和罕见突变过渡，而MET异常是目前研究的热点和难点。非小细胞肺癌(NSCLC)中MET异常包括MET基因第14号外显子跳跃突变(MET ex14跳突)、MET基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达等。针对这一靶点的药物已经取得一定进展，中国医学论坛报特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授，从MET异常的机制到临床实践再结合最新临床研究进展，以及MET异常不同检测方式临床应用面临挑战等热点话题进行了深入探讨。

教授访谈


王启鸣 教授

河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任

主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师

美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家

全国第四届“白求恩式好医生”

“白求恩式好医生”奖章获得者

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、CSCO血管靶向专委会副主委

中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事

中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家

河南省肺癌诊疗中心主任

河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委

河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员

河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员

Cancer、 Annals of Oncology等33个SCI期刊审稿人

《Annals of Translational Medicine》、

《JCO中文版-肺癌专刊》、

《中国肿瘤临床与康复》编委

Q1

在2019年，您在《 Journal of Hematology & Oncology 》(IF=23.168)发表综述中，前瞻性的提出，对于EGFR-TKI耐药后MET基因异常NSCLC患者，联合MET抑制剂可能改善治疗效果。请您介绍下MET通路与EGFR通路的关联性，以及如何通过双重阻断实现患者的临床获益？

王启鸣教授：MET扩增是常见的EGFR-TKI耐药机制之一，包括原发性和继发性MET扩增两种类型。继发性MET扩增是一、二代EGFR-TKI获得性耐药机制中除T790M之外最重要的靶点。既往研究显示，在一、二代EGFR-TKI获得性耐药的患者中，MET扩增的发生率为5%~20%，而且T790M阴性的患者发生MET扩增的概率显著升高。同时，MET扩增也是三代EGFR-TKI获得性耐药的重要机制。奥希替尼一线治疗耐药的患者中，MET扩增的发生率为7%~15%；奥希替尼二线治疗耐药的患者，MET扩增发生率为5%~50%。在这部分耐药的患者中，出现了EGFR和MET两条通路的异常，需要EGFR-TKI联合MET抑制剂双重阻断，单一通路的阻断可能效果不佳。过去我们主要采用化疗或者化疗联合贝伐珠单抗来克服MET扩增导致的耐药问题，但培美曲塞联合铂类化疗的有效率不到40%，再加上贝伐珠单抗的联合治疗有效率可能提高到50%左右，但缓解持续时间并不长，仅4~8个月，而且采用三药联合治疗策略之后药物相关不良反应事件的发生率也随之增加。所以，对于EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者，采用EGFR-TKI联合MET抑制剂的双通路抑制可取得显著的疗效，这是该篇综述论文的重要结论之一，并且该结论也在近两年发表的多项研究中得到了证实。
Q2

精准诊断是靶向治疗的先决条件。请您结合临床实践，分享下目前针对EGFR耐药后患者的基因检测存在哪些挑战？

王启鸣教授：MET异常主要包括MET ex14跳突、MET基因扩增、MET基因融合和MET蛋白过表达等四类。EGFR-TKI治疗耐药后主要的突变类型为MET扩增。根据2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性NSCLC诊疗指南，MET扩增推荐检测级别为II级。荧光原位杂交（FISH）是MET扩增检测的金标准，但是FISH检测精度要求高，需要专门的荧光显微镜设备，不利于在基层推广。并且，FISH检测在阳性判断上相对困难，需要经过培训的专业病理科人员确认，且存在一定的主观性。免疫组化（IHC）是MET蛋白过表达的常用检测方法，便宜且快捷，目前IHC尚缺乏精确的阳性判断标准，基于IHC检测结预测临床疗效需要进一步证实。目前，临床上最为常用的检测方式是二代测序（NGS），可同时检测多个靶点的异常，包括MET ex14跳突、MET扩增和MET融合等。相对而言，NGS为多面手，检测覆盖的靶点全面，但目前仅有大型的医学中心拥有自己独立的NGS检测平台，省级以下的医院往往需要通过外包送第三方检测机构进行检测，规范性需要逐渐完善，相信随着检测技术不断发展，NGS的应用前景应该会日益广阔。另外，标本的可获得性是基因检测的基础，对于靶向治疗后耐药的患者需要进行再活检，但是临床上部分患者再活检可能存在一定的困难，这对耐药后再检测的可行性提出了一定的挑战。
Q3

高选择性MET抑制剂伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）在关键注册临床研究显现出不俗潜力，目前已被中国国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入优先评审。基于此，您对其获批上市都有哪些期待？

王启鸣教授：仅从临床数据而言，高选择性MET抑制剂——伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）似乎更优：客观缓解率（ORR）达到75%，中位无进展生存（mPFS）达到12个月，中位缓解持续时间（mDOR）达到16.7个月。与同类药物相比，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）亮点显著：临床结果获得最佳ORR数据；PFS超长，且PFS数据还在不断更新中，甚至有可能会超过当前数据；另外，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）脑脊液药物浓度高，可有效控制脑转移病灶；药物安全性高，患者耐受性好，高龄患者也适用。伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）关键注册临床研究包含4个队列，同时满足了不同人群需求，即：MET ex14跳突，经治和初治原发MET扩增的患者以及MET抑制剂治疗后患者等，这些关键因素为伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）未来在多个适应证中取得突破奠定了基础。
Q4

如今针对少见靶点的治疗药物陆续获批，各项研究取得持续进展。请您从“前瞻性”角度谈谈， MET靶点的治疗窗口未来是否会像EGFR-TKI一样贯穿疾病全程，基于此背景哪些研究方向值得我们关注？

王启鸣教授：MET异常，如MET ex14跳突是一种少见的突变类型，过去针对它的药物的研发十分困难，但随着检测技术和药物研发的进步，各项研究都取得了令人欣喜的进展。未来MET靶点的治疗窗口可能也会像EGFR-TKI一样贯穿疾病治疗的全程，如MET异常的早期患者，采用MET抑制剂新辅助治疗使肿瘤降期从而可以接受手术治疗，或术后MET抑制剂辅助治疗降低肿瘤复发和转移的风险，提高疾病的治愈率。目前，MET抑制剂在临床更多应用于后线治疗，将来EGFR-TKI与MET抑制剂联用或可一线治疗预防EGFR突变患者MET突变/扩增等耐药模式的出现，而对于EGFR-TKI治疗耐药的患者，可采用EGFR-TKI联合MET抑制剂双通路抑制治疗。MET抑制剂联合化疗、抗血管生成治疗或免疫治疗可能都是未来的探索方向。随着研究的深入，可能在肿瘤治疗的各个阶段我们都可以看到MET抑制剂的作用和价值的体现。

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肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目，由鞍石生物科技支持，特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。

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