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信号通路
信号通路介导的细胞间信息转导，对于发育、细胞分化和稳态至关重要。信号通路调节异常与各种疾病有关，包括恶性肿瘤的发生发展。
信号通路一直是大家呼声非常高的学习资源之一，HUABIO积极响应客户需求，推出了全新信号通路系列介绍。
本期为JAK-STAT信号通路专题，作为常用的信号通路之一，JAK-STAT通路在30年前就已经被国际知名分子生物医学和生物化学学者傅新元教授所在团队发现。目前基础科研论文引用已经超3万篇，并且近几年保持平均3000-4000篇的增长；而在众多靶向疗法的开发中，JAK无疑是最热门的靶点之一，受到了各大药企的青睐。
自1984年以来JAK-STAT通路的各种里程碑研究成果
HUABIO与傅新元教授一直保持着良好的合作关系，近年来合作开发了JAK-STAT信号通路上所有主要靶点蛋白抗体。HUABIO更拥有JAK-STAT通路的全线产品，扫描下方二维码即可获取该信号通路全线产品清单。（后文更有优质产品展示哦~）
JAK-STAT信号通路介绍Janus 酪氨酸激酶（JAK）-信号传导和转录激活因子（STAT）信号通路作为信号级联反应代表之一，可参与调节免疫，细胞增殖，分化，细胞凋亡，肿瘤发生和造血。JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和非受体蛋白酪氨酸激酶-2（TYK2）组成。STAT是核内转录因子。在静息细胞中，STAT存在于胞质中。STAT分子被激活后，形成二聚体进入细胞核。参与调控基因表达特别是在干扰素（IFN）和白介素（IL）作为信号分子的细胞中，STAT可以被激活，作为一种被诱导的转录因子，表现出多种特异的功能。目前已经鉴定出七种STAT蛋白，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，它们分别由不同的基因编码1,2。
JAK1、JAK2、JAK3
不同类型配体对JAK-STAT信号通路的激活机制JAK-STAT信号通路包括几个主要成分和多种配体，例如细胞因子、激素和生长因子，这些配体与其受体结合后可激活 JAK-STAT 通路。当配体结合诱导受体亚基的多聚化时，就会发生细胞内活化。JAK活化发生在配体介导的受体多聚化后，因为两个JAK非常接近，会导致反式磷酸化。活化的JAK随后磷酸化其他靶标，包括受体和主要底物STAT。七个STAT基因的C末端附近是保守的酪氨酸残基，该残基可被JAK磷酸化。STAT含有SH2和SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。其中SH2结构域是最保守也是对其功能最重要的区段，这个核心序列中的Arg残基可直接结合另一分子上的磷酸化酪氨酸残基，从而介导两个分子之间的连接。当细胞因子刺激受体后JAK被激活，催化受体上的某些酪氨酸残基磷酸化，SH2结构域即可与受体的磷酸化酪氨酸残基结合，使JAK与STAT靠近，并催化STAT的Tyr701残基磷酸化。不同的JAKs和STATs被不同的配体激活。例如，生长激素（Growth Hormones）等激素通常会刺激JAK2以及STAT3和STAT5的激活。磷酸化的STATs然后通过依赖于Importin Alpha-5（也称为核蛋白相互作用因子1）和Ran核导入途径的机制进入细胞核。一旦入核，二聚化的STATs结合特定的调控序列以激活靶基因的转录。因此，JAK-STAT级联反应提供了一种将细胞外信号转化为转录反应的直接机制。酪氨酸激酶受体（RTK）通常激活Ras/Raf/MEK/ERK信号传导，但当过度激活时也可以诱导JAK-STAT途径，最初被认为是细胞因子受体下游的信号级联3,4。
细胞因子及其受体是JAK-STAT通路的主要激活剂。IFN是抗病毒细胞因子，机体被病毒感染后可刺激许多细胞类型产生IFN。IFN是JAK-STAT通路非常重要的激活剂，它主要分为I型和II型。I型IFNs主要包括IFN-α和IFN-β，它们都以单体形式存在；唯一的II型IFN是IFN-γ，它是一种二聚体。I型和II型IFNs与不同的受体结合可以激活不同的基因表达。受体（IFN-α/βR）由两个亚基IFNAR1和IFNAR2组成，它们在IFN刺激下形成异源二聚体，随后进一步促进两种Janus家族酪氨酸激酶JAK1和TYK2的激活，进而促进STAT1和STAT2的磷酸化。磷酸化的STATs从受体异源二聚体中解离并与干扰素调节因子（IRF）家族成员IRF9 结合，形成三聚体复合物。该复合物易位到细胞核并与顺式作用元件IFN刺激反应元件（ISRE）结合，从而启动IFN诱导基因的转录。而IFN-γ与其受体的结合导致JAK1和JAK2酪氨酸磷酸化，进而促进STAT1磷酸化，而非STAT2的磷酸化。磷酸化的STAT1形成同源二聚体，随后易位到细胞核并与大多数IFN-γ诱导基因中的GAS元件结合，进而促进这些基因的表达5,6。
JAK-STAT信号通路中效应蛋白的作用
除了JAK-STAT信号通路的主要成分外，还有其他效应蛋白，这些效应蛋白也可参与JAK-STAT信号通路。信号转导适配器分子（STAM）是具有保守VHS和SH3结构域的适配器分子。STAM1和STAM2A可以被JAK1-JAK3磷酸化，其方式依赖于STAM中存在的第三个结构域酪氨酸激活基序（ITAM），进而促进靶基因（包括C-Myc）的转录激活1,7。
三种负调节因子抑制JAK-STAT信号通路
除了效应蛋白外，JAK-STAT通路还有三种主要的负调节因子：蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）和活化STATs的蛋白抑制剂（PIAS）。其中PTP酪氨酸磷酸酶，可以抑制JAK的活性。其最典型的代表是SHP-1。SHP-1包含两个SH2结构域，可以与磷酸化的JAK或磷酸化的受体结合，以促进这些活化的信号分子的去磷酸化。SOCS是第二类负调节因子。SOCS蛋白由八个家族成员组成，在C末端包含一个SH2结构域和一个SOCS Box。SOCS Box的NH2末端包含一个保守的Elongin-B/C结合基序（BC Box），该基序与Elongin-C结合，而Elongin-C又与由Elongin-B（Cullin家族成员）和RING指蛋白Rbx-1组成的复合物结合，形成能够充当E3泛素连接酶的多蛋白复合物。SOCS Box介导与Elongin-B/C复合物的相互作用，并将SOCS和相关靶蛋白JAK结合到蛋白酶体，促进蛋白酶体降解JAK、STAT蛋白复合物等途径。E3泛素连接酶与ATP依赖性泛素激活酶（E1）和泛素结合酶（E2）一起，用多泛素链标记近端蛋白，多泛素化靶蛋白因此被蛋白酶体降解。然后泛素被dUB（去泛素化酶）回收，循环继续。SOCS在JAK-STAT通路中完成了一个简单的负反馈回路：激活的STAT刺激SOCS基因的转录，产生的SOCS蛋白结合磷酸化的JAK及其受体从而抑制JAK-STAT信号通路。第三类负调节因子是PIAS蛋白：PIAS1，PIAS3，PIASx和PIASy。PIAS蛋白与活化的STAT二聚体结合并阻止它们进一步结合DNA。PIAS蛋白最近被证明与E2泛素结合酶UBC9相关，并具有E3泛素连接酶活性，用于由RING指结构域介导的苏木化修饰（sumoylation）8-10。
JAK-STAT信号通路的作用及相关疾病
JAK-STAT通路与其他信号通路的相互作用会导致通路激活的生物学反应更复杂。JAK-STAT信号传导也通过SOCS3的转录激活间接促进Ras信号传导。SOCS3可以结合Ras信号传导的负调节因子RasGAP，并降低其活性，从而促进Ras通路的激活。而RTK通路活性通过至少两种机制促进JAK-STAT信号传导。首先，包括EGFR和PDGFR在内的受体刺激的RTK的激活，导致STATs的JAK非依赖性酪氨酸磷酸化，这可能是由Src激酶引起的。其次，RTK/Ras通路刺激引起MAPK的下游激活。MAPK特异性地磷酸化大多数STAT的C末端附近的丝氨酸。此外，STATs激活后，它的功能可以通过其与其他转录因子（c-Jun，IRF9，c-Fos，NF-KB，SMAD，SP1）和转录共激活因子如p300，CBP（CREB结合蛋白），BRCA1，MCM5的结合而改变，这些因子由其他信号通路调节。除了激活 STAT 外，JAK 激酶还磷酸化其他信号/衔接蛋白，从而将 JAK 信号传导与其他信号通路如 MAPK联系起来。JAKs或STATs也可以通过结合其他类型受体参与信号传导。STATs还涉及其他许多疾病，如乳腺癌，头颈癌，多发性骨髓瘤、红细胞白血病、急性粒细胞白血病、EB病毒相关的伯基特淋巴瘤和疱疹病毒依赖性淋巴瘤11,12。
产品展示
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Anti-STAT1 Recombinant Rabbit Monoclonal Antibody [SJ01-89]
重组兔单抗 | 货号: ET1606-39
Species: Human,Mouse
Applications: WB,IF-Cell,IHC-P,IP
Western blot analysis of STAT1 on different lysates with Rabbit anti-STAT1 antibody (ET1606-39) at 1/1,000 dilution.
Anti-JAK2 Recombinant Rabbit Monoclonal Antibody [SY0245]
重组兔单抗 | 货号: ET1607-35
Species: Human,Mouse,Rat
Applications: WB,IF-Cell
Western blot analysis of JAK2 on different lysates with Rabbit anti-JAK2 antibody (ET1607-35) .
Anti-Phospho-STAT1(S727) Recombinant Rabbit Monoclonal Antibody [SN67-04]
重组兔单抗 | 货号: ET1611-20
Species: Human,Mouse,Rat
Applications: WB,IHC-P
Western blot analysis of Phospho-STAT1(S727),STAT1 on SiHa cell lysates.
Anti-Phospho-STAT3(Tyr705) Recombinant Rabbit Monoclonal Antibody [SZ43-01]
重组兔单抗 | 货号: ET1603-40
Species: Human,Mouse,Rat
Applications: WB,IHC-P,IP
Western blot analysis of Phospho-STAT3(Tyr705) on different lysates with Rabbit anti-Phospho-STAT3(Tyr705) antibody (ET1603-40) at 1/5,000 dilution.
参考文献：
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END
杭州华安生物技术有限公司(HUABIO) 成立于2007年，是抗体、蛋白质和ELISA试剂盒的优秀制造商。公司总部位于浙江杭州，致力于为全球科学研究的科学家、体外诊断公司以及药物发现的工业客户提供最高品质的产品和技术服务。
公司的目录产品包括重组兔单抗、小鼠单抗、兔多抗、羊驼抗体、荧光直标抗体、二抗、细胞因子/蛋白、ADC药品小分子检测抗体、Elisa Kit等，产品质量得到了全球顶尖科学家们的高度认可。多名博士组成的科学家团队专攻抗体结构改造及深加工，拥有一系列有自主专利保护的技术和流程。公司通过了ISO9001和ISO13485质量体系认证，既保证了科学的严谨性，又有效地控制了项目周期和成本。
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