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RATIONALE-312研究，是针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线化疗联合或不联合PD-1单抗替雷利珠单抗的III期注册临床研究。
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1单抗，通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，减少脱靶效应的发生。
RATIONALE-312研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，共纳入457例患者，用于评估替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗ES-SCLC有效性和安全性。
研究设计
RATIONALE 312研究以1:1的比例进行随机分配，分别接受替雷利珠单抗联合化疗（实验组），或安慰剂联合化疗（对照组）。化疗方案可选择顺铂或卡铂联合依托泊苷，其中联合化疗方案持续4周期，后续给予替雷利珠单抗或安慰剂进行维持治疗，直到患者出现疾病进展、失去临床获益、出现不可耐受的毒性等。
主要研究终点是经研究者评估的总生存（OS），次要研究终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）、安全性等。
研究结果：
替雷利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者中位OS时间分别为15.5个月和13.5个月（HR=0.75，P=0.003 5），中位PFS时间分别为4.8个月和4.3个月（HR=0.63，P＜0.0001），中位缓解持续时间（duration of response，DOR）分别为4.3个月和3.7个月。值得注意的是，真实世界中有15%～20% SCLC患者初诊时已发生脑转移，该研究虽预设了脑转移分层，但试验组仅有1例脑转移患者；亚组分析中无脑转移患者数据，缺乏对脑转移ES-SCLC疗效参考价值。
该研究再次证实除了程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）单抗之外，PD-1单抗联合化疗可以提高ES-SCLC预后。结合既往研究结果可以看出：免疫治疗联合化疗已经可以将ES-SCLC中位OS时间延长至15个月。
替雷利珠单抗+化疗与单纯化疗相比显著改善患者生存，中位OS分别为15.5个月 vs 13.5个月(HR=0.75；95%CI：0.61-0.92；P=0.0035)，2年OS率分别为33.2%和22.4%，3年OS率分别为25%和9.3%（2023 WCLC摘要#OA01.06）。
生存数据
来源：
CHENG Y, FAN Y, ZHAO Y, et al. First-line chemotherapy with or without tislelizumab for extensive-stage small cell lung cancer:RATIONALE-312 phase 3 study[J]. J Thorac Oncol, 2023,18(Suppl 11):S46.
参考文献：
1.Lara PN Jr, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. Journal of clinical oncology, 2009, 27(15): 2530.
2.Pavan A, et al. Immunotherapy in small-cell lung cancer: from molecular promises to clinical challenges. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7: 1-13.
3.Wang Z, et al. A Phase 2 study of Tislelizumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Lung Cancer in Chinese Patients. Lung Cancer, 2020, 147: 259-268.
4.http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/18/art_104_10078.html.
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