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AEGEAN是“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的III期研究，针对II-IIIB期手术可切除的NSCLC患者，采用了术前4个疗程新辅助免疫及术后12个疗程的辅助免疫治疗方案。
研究介绍
AEGEAN 研究（NCT03800134）是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，评估无EGFR及ALK突变的可切除 IIA - IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。
研究共纳入802例患者，1:1随机分配至试验组和对照组（试验组：新辅助治疗度伐利尤单抗1500mg+含铂双药化疗Q3W，持续4疗程，辅助治疗度伐利尤单抗1500mg Q4W，持续12疗程；对照组：新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗安慰剂）。分层因素为疾病分期（II期 vs. III期）和PD-L1表达情况（<1% vs. ≥1%），研究主要终点为 pCR 及 EFS，关键次要终点为 MPR、OS、DFS、安全性和生活质量。
本研究疗效分析采用的是排除已知EGFR或ALK阳性的mITT人群（modified ITT, n=740）mITT人群最终接受手术治疗的比例约80%。安全性分析采用的是至少接受1个疗程研究药物的ITT人群（n=799）。进行本次pCR期中分析（IA）的条件是~400例mITT患者有机会接受手术治疗（实际n=402）。最终分析的条件是所有mITT人群有机会接受手术治疗（实际n=740）。
研究结果
在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间为11.7个月，数据截至2022年11月10日。试验组和对照组mITT人群分别入组366例和374例患者，最短随访时间为6.7个月。
基线特征：两组基线在疾病分期、PD-L1表达水平和新辅助铂类化疗间均衡，III期患者占比较大，约为70%。III期N2患者占比接近50%。在新辅助治疗阶段，试验组和对照组分别有100%和99.2%的患者接受治疗，其中完成4周期化疗的患者分别为84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤单抗/安慰剂的患者分别为86.9%和88.5%；在手术治疗阶段，进行手术的患者分别为80.6%和80.7%，其中完成手术的患者分别为77.6%和76.7%，这其中R0切除率分别为94.7%和91.3%；在辅助治疗阶段，进行度伐利尤单抗/安慰剂治疗的患者分别为65.8%和63.4%，其中完成治疗的患者分别为24%和21.1%，停止治疗的患者分别为18.6%和18.7%，正在进行的患者分别为23.2%和23.5%。
研究终点：研究的主要研究终点，BICR评估的EFS成熟度为31.9%。试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月(HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039)。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1 表达水平如何，均能观察到EFS获益。新辅助不同铂类化疗并不影响EFS获益。
试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%（95%CI 8.7-17.6），P=0.000036;MPR率分别为33.3%和12.3%，差异值为21%（95%CI 8.7-17.6），P=0.000002（图2）。而且各亚组pCR均有获益（图3）。
图2. RECIST v1.1（BICR）评估的EFS
图3. IASLC 2020方法学评估的pCR
中位随访11.7个月，度伐利尤单抗组较安慰剂组的pCR率高12.9%（17.2%∶4.3%）；中位EFS分别为未达到和25.9个月；度伐利尤单抗围手术期免疫治疗安全可耐受，并未对手术产生延期或取消等不利影响。
安全性：安全性方面，试验组和对照组分别纳入至少接受1周期研究药物的ITT人群400例和399例患者，试验组与对照组所有AE的发生率分别为96.5%和94.7%，其中3级和4级AE发生率分别为42.3%和43.4%。与治疗相关的AE发生率分别为86.5%和80.7%，其中3级和4级AE的发生率分别占32.3%和33.1%。
- 与单独使用新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗显著改善了可切除 NSCLC 患者的 pCR 和 EFS；
· pCR率差异值=13% (95% CI: 8.7–17.6) · EFS HR=0.68 (95% CI: 0.53–0.88); P =0.003902 ，中位随访时间为11.7个月且成熟度为31.9% - 在预定义的各亚组中，均一致获得了pCR和EFS的改善；
- 围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗的安全性可控，与度伐利尤单抗和化疗的已知安全性一致；
- AEGEAN是第一个公布围手术期免疫治疗+新辅助化疗具有显著临床获益的3期临床试验；
- 围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗是可切除NSCLC患者的潜在新疗法。
来源：
- Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, Taube JM, Galffy G, Hochmair M, Winder T, Zukov R, Garbaos G, Gao S, Kuroda H, Ostoros G, Tran TV, You J, Lee KY, Antonuzzo L, Papai-Szekely Z, Akamatsu H, Biswas B, Spira A, Crawford J, Le HT, Aperghis M, Doherty GJ, Mann H, Fouad TM, Reck M; AEGEAN Investigators. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1672-1684. doi: 10.1056/NEJMoa2304875. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37870974.
- HAAGER B, HEYMACH J V, HARPOLE D, et al. AEGEAN: a phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab+ chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC[J]. Zentr Fur Chir, 2023,148(Suppl 1):S87-S87.
参考文献
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- John VH, David H, Tetsuya M, et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC. 2023 AACR CT005.
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