|
|
【文献精选——文献精读】What is cancer metabolism?（什么是癌症代谢?）
营养素的摄取和代谢支持从生物能量学到生物量生产和细胞命运调节的基本过程。虽然许多细胞代谢研究集中于癌症细胞，但癌症细胞中阐明的代谢原理适用于多种哺乳动物细胞。这篇综述的目的是讨论癌症代谢领域如何提供一个框架，以揭示细胞代谢的原理，并解剖允许细胞满足其特定需求的代谢网络。了解特定环境下的代谢偏好和作用，将开启针对癌症细胞的新方法，以改善患者护理。
图1 Warburg和Pasteur效应 当氧气不存在时，糖（如葡萄糖）的糖酵解分解通过发酵过程中将糖酵解最终产物丙酮酸转化为乙醇或乳酸来维持（中间）。发酵允许生物体在没有氧气的情况下从糖中产生ATP。巴斯德效应描述了氧气通过允许生物体将丙酮酸氧化为二氧化碳来抑制发酵的现象（左）。沃堡效应是指哺乳动物细胞中葡萄糖（乳酸生产）的持续发酵，即使氧气充足（右）。
图2 营养吸收机制 营养摄取主要由受体酪氨酸激酶（RTK）启动，其激活信号级联，促进营养转运蛋白的膜定位和代谢酶的活性，从而帮助捕获营养。PI3K下游的信号通路，最明显的是RAS，也可以通过大胞饮作用引导大分子的大量摄取。通过致癌转录因子缺氧诱导因子（HIF）对膜转运蛋白的转录诱导也促进了营养素的摄取，HIF激活了编码质膜葡萄糖转运蛋白（Glut）的基因，MYC激活了编码氨基酸转运蛋白（如Asct2）的基因。癌症中经常突变或激活的基因呈橙色。
图3 生物合成网络 一旦进入细胞，营养物质（尤其是葡萄糖和谷氨酰胺）就会被输送到代谢网络中，这些代谢网络提供了生产生长所需的主要大分子（脂质、核苷酸和蛋白质）所必需的构建块。关键代谢构建块以黄色显示。重点介绍了ATP和NADPH生产的主要途径。癌症常见的代谢调节剂以橙色显示。虚线表示指示的转录因子对代谢途径的转录控制。PPP，戊糖磷酸途径。OXPHOS，氧化磷酸化。
图4 电子载体再生 所有代谢途径都需要电子供体和受体的持续供应。
图5 代谢与染色质的交叉
图6 靶向代谢策略 （A） 代谢干预在致癌突变导致依赖特定代谢途径的肿瘤中具有特别的前景。例如，IDH1/2瘤使用突变型IDH1/2从aKG产生D-2HG。阻断这种癌症特异性途径在一些患者中已显示出治疗效果。（B） 一些肿瘤由于其致癌突变而产生代谢缺陷。例如，SDH和FH缺陷肿瘤中TCA循环的缩短依赖于替代代谢途径，因此可能代表这些癌症细胞相对于正常细胞的选择性责任。（C）靶向主要代谢途径（例如，谷氨酰胺使用或OXPHOS）可能有希望，但疗效可能受到允许细胞规避这种抑制的替代机制的限制。在这种情况下，双重靶向补偿途径可能是一种有效的策略，尽管对正常细胞的毒性可能是一个主要风险。
对癌症细胞的研究表明，代谢物如何支持肿瘤发生的多个步骤，包括促进异常细胞命运调节，促进生长和增殖，以及在不同的微环境中存活。尽管这些代谢产物本身很少发生转化，但它们可以支持癌症的生长和进展，因此经常被指定为治疗靶点。然而，代谢在多大程度上代表了癌症治疗的一个目标节点，这取决于癌症细胞的代谢偏好程度，而这些偏好与对机体健康和体内平衡至关重要的正常细胞有显著差异。因此，该领域向前发展的一个主要挑战是应用与应用于癌症细胞相同的严格性和兴趣水平，以解开支持正常组织出现和维持的代谢网络。尽管资助者可能对这类研究的价值犹豫不决，但他们必须了解疾病期间代谢是如何重塑的，这是设计安全、有效的治疗方法以避免正常组织功能的先决条件。功能基因组学的进展，例如在成年小鼠组织中进行CRISPR介导的筛查的能力，将有助于比较癌症细胞和正常细胞对代谢基因急性扰动的反应。在动物和人类患者中进行的同位素追踪研究开始阐明体内组织和肿瘤所采用的代谢网络，尽管这些研究可能会受到宿主代谢的复杂性以及不同样本之间高度可变的灌注和细胞组成的潜力的阻碍。这里，即使在细胞分离之后仍保持稳定的代谢终点的空间成像方法和/或追踪将提供剖析特定区域或细胞类型的代谢途径的机会。一个持续的挑战是捕获罕见或短暂的代谢状态，尽管如此，这些代谢状态可能对细胞功能或组织稳态至关重要。鉴于迄今为止，我们对新陈代谢如何支持细胞增殖的大多数理解都是基于对癌症细胞的研究，因此需要对非转化细胞所采用的代谢策略进行质疑，以确定真正区分癌症细胞与正常细胞的代谢特征。
|
|
