编译：花晴 ；审校：张军，缪长虹
不同细胞可随着环境如营养水平、氧浓度、生长因子衍生信号等的变化来调节自身代谢进而维持功能的稳定。免疫细胞驻扎于不同组织中，具有稳定细胞功能、抵御外来感染的作用。免疫细胞的代谢伴随静息和激活状态转换发生变化，该变化不仅与免疫系统固有生长因子信号有关，与下游一系列的免疫受体也有密不可分的关系，对免疫细胞功能非常重要。靶向关键酶或关键基因的抑制剂或可通过抑制免疫效应器的激活，调节免疫反应。因此，阐明免疫细胞对环境产生的代谢适应性对免疫细胞的研究非常重要。George Caputa等在《Nature Immunology》上发表了题为《Metabolic adaptations of tissue-resident immune cells》综述，系统阐述了免疫细胞在不同组织的代谢适应性及其对细胞代谢的重要作用。现简介如下：背景炎症反应发生时，免疫细胞大量快速增殖，需要大量能量供应。这些能量除了来源于三羧酸循环（tricarboxylic acid，TCA cycle）线粒体供能外，还源于有氧糖酵解。这些代谢过程除了产生生物合成必需的ATP外，还使细胞内保持低氧的环境。合成代谢可与不稳定的TCA共存，使得葡萄糖代谢中的碳被利用起来合成代谢中间产物如柠檬酸和衣康酸盐等。若缺乏正常的线粒体代谢，有氧糖酵解可导致氧化还原失衡，造成一系列负面效应，降低细胞预期寿命。免疫细胞可调节线粒体的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS），平衡细胞氧化还原反应，并提供细胞氧化脂肪酸（β-氧化）和谷氨酰胺的能力。对于一些免疫细胞如中性粒细胞和效应性T细胞，其发挥作用迅速且短暂，对维持正常组织功能的作用微乎其微。然而对于其他免疫细胞，如肥大细胞、NK细胞、DC细胞和巨噬细胞等可寄居并适应组织环境，调节组织的代谢。不同的组织有不同的能量供应和代谢率，那么免疫细胞是如何适应不同的组织环境并发挥作用的呢？巨噬细胞的特异性组织代谢适应性大多数组织巨噬细胞来源于出生前的卵黄囊或胚胎-肝单核细胞。在胚胎组织，这些细胞有助于器官形成；在成人，它们可维持组织稳态，促进伤口愈合。静息状态时，这些组织巨噬细胞保持缓慢增殖状态；而在受到病原体入侵时，它们可迅速增殖来补充炎症反应中丢失的细胞。炎症反应时，血流中的单核细胞也可分化为巨噬细胞来代替组织巨噬细胞。组织巨噬细胞可完全适应组织环境，在维持组织稳态中发挥重要作用，并可重塑和表达所在组织特异性基因。不同组织的组织巨噬细胞的代谢差异有待阐明，但有研究表明，代谢适应性是其环境适应性的一个鲜明特征。肺泡表面活性物质是由特异性磷脂蛋白和相关胆固醇、三酰甘油和游离脂肪酸组成。肺泡巨噬细胞表达转录因子PPARγ增多，PPARγ可编码介导脂质代谢如脂肪的储存、分解和胆固醇外流的基因。肺泡巨噬细胞在降解肺泡表面活性物质中发挥重要作用，可调节随着表面活性剂的分解而造成的脂质成分的释放（图1）。动物实验表明，肺泡巨噬细胞缺乏PPARγ可导致肺泡蛋白沉积症，肺泡内充满肺泡表明活性物质。缺乏PPARγ的肺泡巨噬细胞可因胆固醇转运体ABCG1表达减少导致胆固醇外流受阻进而使其内部充满脂滴。与肺间质巨噬细胞相比，肺泡巨噬细胞可上调β氧化作用，这使得他们不仅可降解表面活性物质分解代谢中的脂质而且还可在低葡萄糖的环境下获得能量。肺泡巨噬细胞处于一个葡萄糖相对缺乏的环境中，限制了其免疫激活的作用，可能是一种抑制肺泡巨噬细胞功能的机制。这体现了细胞固有代谢的多方面作用，葡萄糖和脂质代谢必须紧密结合来适应特定组织中巨噬细胞的功能需求。移植实验表明，移植成人骨髓单核细胞、胎肝单核细胞或卵黄囊巨噬细胞至肺泡后，他们可迅速自我更新和增殖，上调与脂质代谢相关的基因，适应肺泡环境。而移植成熟的巨噬细胞则未出现这种适应现象。这表明成熟的巨噬细胞已经完全适应其组织环境，无法调节自身来适应新的环境。图1. 巨噬细胞的组织特异性代谢适应（PPARγ）作为腹腔巨噬细胞的标志性因子，转录因子GATA-6缺乏可抑制巨噬细胞的自我增殖和更新，抑制腹腔巨噬细胞表达天冬氨酸酶（图2）。天冬氨酸酶可催化N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）为天冬氨酸和乙酸。GATA-6-天冬氨酸酶轴对腹腔巨噬细胞的自我更新至关重要。与血清相比，腹腔中富含NAA，这使得腹腔巨噬细胞可利用NAA产生天冬氨酸和乙酸。乙酸是乙酰辅酶A的前体，可作为脂肪酸合成的前体和蛋白质乙酰化的乙酰供体参与到TCA循环中。腹腔巨噬细胞的线粒体氧耗量远高于骨髓巨噬细胞，这可能由于NAA加强了细胞的呼吸作用。有研究表明，与骨髓巨噬细胞类似，腹腔巨噬细胞可通过脂肪酸和谷氨酰胺来刺激OXPHOS。虽然腹腔和血浆巨噬细胞的谷氨酰胺浓度相同，但腹腔巨噬细胞的谷氨酸浓度更高，可补充谷氨酰胺以支持被酵母多糖颗粒刺激的腹腔巨噬细胞增强的呼吸作用。在此过程中产生的活性氧可用来破坏被吞噬的病原体。这表明，腹腔巨噬细胞可利用腹腔的代谢条件来调节自身代谢，以保护腹腔免受病原体的侵害。不同组织代谢环境不同这就导致了其组织巨噬细胞的代谢需求也不同。图2. 巨噬细胞的组织特异性代谢适应（GATA-6）免疫细胞在脂肪组织的代谢适应性巨噬细胞以及其他固有免疫和适应性免疫细胞如嗜酸性粒细胞、调节性T细胞（regulatory T cells，Treg cells）、恒定自然杀伤T细胞（invariant NK T cells， iNKT cells）等均对白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）的稳态调节有着重要作用。这些细胞的脂肪组织适应性不仅体现在其自身表型的可塑性，还表现在其与其他非免疫细胞的相互作用。WAT的稳态调节需要一个抗炎环境，抑制巨噬细胞的炎症反应。在稳态环境下，组织巨噬细胞通过促进血管形成，最大程度减轻缺氧状态，吞噬凋亡细胞来最小化其炎症表型。在内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）中，巨噬细胞可交替激活，其显著代谢特征是与脂质分解代谢有关的线粒体β氧化增多。β氧化对分解巨噬细胞吞噬过程中产生的多余脂质有重要作用。升高的β氧化可最大程度减少脂毒性，促进巨噬细胞的组织修复功能，抑制其炎症反应。各类细胞因子如IL-4、IL-13、IL-10和脂联素等可通过促进PPARγ的表达和OXPHOS来增强巨噬细胞的线粒体代谢，进而增强巨噬细胞的吞噬作用和血管生成，使胰岛素敏感性增加，降低血糖水平，调节系统代谢稳态。而在肥胖的VAT中，过剩的营养物质、缺氧和炎症因子如微生物来源的内毒素、脂肪因子瘦素和细胞因子如 IFN-γ、TNF和IL-6可激活经典激活型巨噬细胞，促进细胞向有氧糖酵解转变，进而使活性氧生成增多，TCA循环被破坏，线粒体电子传递链（mitochondrial electron-transport chain，ETC）受损，OXPHOS受到抑制。上述反应促进了促炎因子的产生和神经递质的降解，使胰岛素敏感性降低，血浆葡萄糖升高。上述过程共同维持了脂肪组织的稳态。（图3）图3. VAT巨噬细胞的代谢适应 Treg是CD4+T细胞的一个子集，可表达转录因子Foxp3，呈抗炎和免疫抑制状态。若缺乏Foxp3，Treg发育受阻，导致致死性的全身炎症反应。Treg存在于大多数外周组织中，维系着抗炎和促炎之间的平衡。与其他Treg不同，组织Treg均可高度表达与代谢相关的基因。如VAT中的Treg可表达与脂质代谢有关的基因如 Dgat 和 Ldlr，并受到PPARγ的调控。这对Treg适应VAT的环境至关重要。当缺乏Pparg ，可导致VAT Treg发育受阻。VAT Treg可表达IL-33的受体ST2。γδ T 细胞释放的IL-17可刺激基质细胞产生IL-33，对维持VAT Treg池稳定，促进VAT Treg的增殖和存活，调节代谢有重要作用。iNKT也会产生一系列的转录变化来适应组织环境。VAT iNKT可产生2类细胞因子如IFN-γ等。iNKT可被脂肪组织上的CD1d细胞呈递的脂质抗原激活，产生IL-4和IL-10，与VAT Treg产生的IL-10协同，促进VAT巨噬细胞的选择性激活。这种细胞-细胞因子的协同网络可调节VAT的代谢稳态，抑制炎症反应。由此可见，免疫细胞可接收组织释放的信号，感受到组织的稳态变化，进而产生一些了的调节因子，来恢复组织的稳态。（图4）图4. 免疫细胞维持脂肪组织稳态免疫细胞对感染的适应性组织感染可导致血液中的免疫细胞增殖和浸润。在最初的固有免疫阶段，固有免疫细胞如单核细胞和中性粒细胞浸润介导免疫反应，紧接着抗原特异性T细胞等加强适应性免疫反应。感染清除后，组织内仍存在一定的免疫细胞如T细胞。疫苗注射后，皮肤免疫部位会留存一定量的组织记忆性CD8+T细胞（CD8+ T cells，CD8+ TRM cells）。这些CD8+ TRM cells细胞的持续保护作用依赖于脂肪酸的β氧化。与淋巴结中心的记忆性CD8+T细胞不同，CD8+ TRM 细胞借助脂肪酸转运体FABP4和FABP5来换取环境中游离的脂肪酸进行β氧化。这条通路对CD8+ TRM细胞 持续的发挥保护作用至关重要。与其他组织相比，皮肤存在大量的脂肪组织，可能是皮肤CD8+ TRM 细胞主要功能来源于脂肪酸的原因。然而，PPARγ对FABP4和FABP5在皮肤CD8+ TRM 细胞的高表达起核心作用，其在其他组织免疫细胞中也高表达，这说明，优先进行脂质代谢可能是非淋巴组织的组织免疫细胞的需求。在原有感染持续对免疫清除有抵抗力的情况下，持续存在的慢性感染可能导致T细胞的衰竭，在这种情况下，细胞因子的释放和免疫细胞的增殖受到抑制。衰竭的T细胞可表达T细胞抑制性因子PD-1，导致细胞固有的代谢适应性降低，表现为葡萄糖摄取率、糖酵解和呼吸下降。T细胞功能衰竭可导致其对感染和肿瘤的清除能力下降。组织功能障碍也可能与固有免疫控制的原发感染有关。在胃肠道感染Y型结核菌或弓形虫时，肠系膜WAT内的淋巴管被破坏，以致DCs从肠转移到肠系膜淋巴结，无法到达其靶点。这种错位使得脂肪组织进行免疫重塑，使1型细胞因子增多，进而影响组织稳态。WAT的免疫重塑与感染消退后肠系膜淋巴结的持续性淋巴结病变有关，其表现为肠系膜淋巴结内出现肠道微生物群的活菌；而在无菌小鼠中没有出现。Y型结核分枝杆菌清除后，CD8+TRM细胞在肠系膜脂肪组织内积聚，并在病原体再次入侵时，作为抗原特异性效应细胞CD8+T细胞的来源，清除该病原体。这一过程与将肠系膜WAT从调节能量储存重新用于抗微生物肽的产生有关，尽管这对代谢适应性的长期影响目前尚不清楚，但有助于抵抗微生物感染。与皮肤CD8+TRM细胞类似，肠系膜WAT CD8+TRM细胞也可摄取脂肪酸，增强β氧化。“论肿道麻”点评
总的来说，免疫系统不仅可抵抗感染和肿瘤发生，还可接收组织信号，密切监控组织功能变化并调节组织稳态。不同免疫细胞对激活信号的反应不同，即使组织中未激活的免疫细胞也可因其所在环境的不同产生相应表型，发挥不同的作用。不同组织可释放信号来改变其组织免疫细胞代谢基因谱的表达，使其可适应组织功能的变化，满足组织特异性需求。鉴于代谢在免疫细胞的组织适应性中发挥的重要作用，未来研究或可深入探究在某种特定条件下组织免疫细胞的代谢调节通路，通过调节代谢来建立组织特异性免疫疗法，恢复组织的稳态。免疫代谢是近年来非常受到关注的领域，主要是发现了免疫细胞在发挥功能和其分化过程中，代谢的状态对其影响很大。静息状态和记忆状态的免疫细胞处于低能耗状态。免疫细胞在微环境变化时，为了适应环境变化并发挥其功能时，不得不在代谢水平上发生改变。虽然代谢药物与免疫疗法的各种组合已经在临床试验中进行测试，但我们仍需更好地理解免疫细胞的代谢适应机制及其在抗感染和抗肿瘤中的潜在效应，这对于充分挖掘有效的免疫疗法至关重要。
编译：花晴 审校：张军，缪长虹
原始文献：George Caputa, Angela Castoldi , Edward J. Pearce. Metabolic adaptations of tissue-resident immune cells. Nat Immunol. 2019 Jul;20(7):793-801.
“论肿道麻”系列回顾：
167 . 限制蛋白饮食重编码肿瘤相关巨噬细胞并增强免疫治疗
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