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第一个证实术后辅助化疗可以提高OS。
1867名患者（36.5%为I期，24.2% 为II期，39.3%为III期）随机接受 3-4周期顺铂为基础的辅助化疗（n=932）或观察（n=935）。首要研究终点是OS。联合顺铂的药物包括依托泊甙（56.5%），长春瑞滨（26.8%），长春花碱（11.0%）和长春地辛（5.8%）。中位随访 56月。 5年生存率为44.5%对比40.4% ，HR 0.86，P＜0.03；5年DFS为39.4%对比 34.3%，HR0.83，P＜0.003。7名患者（0.8%）死于化疗相关毒性。2008年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P=0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
国际肺癌辅助化疗试验(IALT)包括了1 867例患者，均为完整手术后的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期NSCLC患者。中位随访时间56个月，结果显示：以铂类为基础的两药联合方案与对照组相比，5年生存率提高4%(44.5% vs. 40.4%，P＜0.03)，减少了14%的死亡危险比。其中25%的患者接受了术后放疗，74%接受了至少240 mg/m2体表面积的顺铂化疗，但是化疗组与对照组患者的一般特征(年龄、性别)、治疗方案、临床特征(分期、手术方式、病理分型、PS评分)等方面差异未见统计学意义[5]。
1995-2000年的国际肺癌辅助治疗研究（International Adjuvant Lung Cancer Trial， IALT）研究入组了1867例患者，分入单纯手术组和术后辅助化疗组。化疗方案可根据各参加单位的意愿，从4种两药联合方案中选择。共有约56%的患者参加CE（Cisplatin，Etopside）方案；27%参加NP（Vinorelbine，Cisplatin）方案；6%参加CV（Cisplatin，Vindesine）方案；7%参加CVLB（Cisplatin，Vinblastine）方案。经平均56个月的随访，发现化疗的依从性较好。有76%的患者完成了计划中的给药，16%的患者需要减少剂量，8%未接受治疗。术后辅助化疗组仅有23%的患者发生Ⅳ度毒性反应，因化疗而死亡者仅占0.8%。无病生存（TTP）和总生存均有利于化疗组，5年的复发风险率和绝对生存益处分别为HR：0.83、5.1%（P＜0.003）和HR：0.86、4.1%（P＜0.03）。
2004年新英格兰医学杂志(2004,1,350:330)发表了国际肺癌辅助化疗研究(IALT)的结果,该研究是在肺癌辅助化疗中所进行的规模最大的临床随机对照试验。研究结果显示,1867例 ⅠA-ⅢB期NSCLC患者接受以顺铂为基础的辅助化疗方案3~4周期,可显著提高术后生存时间,化疗组5年生存率为44.5%,对照组为40.4%(P<0.03)。这一结果令人鼓舞,但分层分析显示出生存效益仅局限于Ⅲ期患者。
IALT研究采用的是大样本单纯随机试验(LSRT)设计,该研究方法对全部患者均采用单一终点的评估,由于各期患者存在较大的异质性,故在解读试验结果时有一定的局限性。目前,IALT研究并没有提供确切的证据表明辅助化疗仅仅在Ⅲ期患者中有效。
其中1807例患者仍有完整的随访资料，IALT研究证明含铂方案辅助化疗能够提高手术后5年生存率的临床试验。至2005年9月1日。中位随访时间7.5年。本届ASCO年会上，Le Chevalier[4]继续报道了IALT研究在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高总体生存期(HR0.91;0.81-1.02P=0.1和无疾病生存期(HR0.88;0.78-0.98P=0.02但是改善水平随着手术时间的长短而变化。手术超越5年的患者中，其总体生存(HR1.45P=0.04 vs HR0.86P=0.01P=0.006和无疾病生存(HR1.33P=0.16 vs HR0.85P=0.006P=0.04得益均明显差于手术不到5年的患者。该结果验证了辅助化疗在完全手术切除的5年之内存在生存优势，而5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。因此研究者建议，关于非小细胞肺癌辅助化疗的临床试验中，应延长随访时间，提供患者的远期生存资料，并根据治疗的益处和远期风险客观评价最终结果。
IALT协作组临床试验报道与单纯手术组相比，完全切除后辅以铂类为基础的化疗可以使总生存率提高4.1%（p=0.03）。
可切除的ERCC1阴性非鳞非小细胞肺癌患者术后含铂方案辅助化疗增加脑转移发生风险
法国Gustave Roussy癌症研究所Besse等发表的一项临床研究显示，对于ERCC1阴性的可切除非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术后含铂方案辅助化疗可增加脑转移发生风险。（Ann Oncol. 2010年8月26日在线版）
最近的研究表明，核苷酸切除修复交叉互补集团1基因（ERCC1）所编码的ERCC1蛋白可以预测NSCLC患者术后含铂方案化疗的疗效。非鳞癌患者脑转移发生率高。该研究旨在探讨ERCC1阴性非鳞癌NSCLC患者接受含铂方案辅助化疗后脑转移率是否会增加。
该研究分析了国际肺癌辅助化疗研究（IALT研究）中的761例患者的脑转移情况及组织临床因素，并对ERCC1阴性的非鳞癌NSCLC患者进行了亚组分析。
结果显示，761例患者中，98例发生了脑转移（合并或不合并其他部位转移），5年平均发生率为18%（14.7%~21.8%）。多变量分析显示，与脑转移发生相关的临床因素为淋巴结转移状态（P=0.02）以及组织学类型（P=0.002）。化疗对脑转移无效（HR=1.4，P=0.14）。辅助化疗可以增加ERCC1阴性非鳞癌NSCLC患者脑转移发生风险（HR=2.1，P=0.04），而对于ERCC1阳性患者无影响（HR=1.1，P=0.90）。然而两种效应并无差异，这可能是由于亚组分析的检验效能不足。
研究者认为，对于可切除的、化疗敏感的非鳞癌NSCLC患者，术后含铂方案辅助化疗与脑转移发生率增加相关。如果能得到进一步证实，这些数据可为制定新的随访和（或）预防策略提供参考。
三组非小细胞肺癌术后辅助化疗临床多中心研究资料
| IALT
(ASCO 2003 #2)
| CALGB
(ASCO 2004 #7019)
| JBR 10
(ASCO 2004 #7018)
| Pts.No.
| 1867
| 344
| 482
| Stage
| I, II and III
| IB
| IB and II
| Adjuvant
chemother.
| Different CDDP-based CT ± RT
| PCT+CBDCA
without RT
| NVB+CDDP
without RT
| 5-Y RFS
| 39.4% vs 34.3%
| 61% vs 50%
Follow-up until 4 yrs
| 61% vs 48%
| 5-YS
| 44.5% vs 40.4%
| 71% vs 59%
Follow-up until 4 yrs
| 69% vs 54%
|
IALT: 第一个证明非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究
文献来源 The International Adjuvant Lung Cancer Trail Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med 2004, 350:351-360. 背 景 问题：非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗能否提高生存率？ 世界卫生组织统计，肺癌的发病率在恶性肿瘤中排第二位，而死亡率却居第一位。目前治疗手段以手术、放疗、化疗为主，完全性切除是目前公认的非小细胞肺癌最佳治疗手段。一些临床随机对照研究提示，完全性切除术后辅助治疗不能提高生存率，特别是以烷化剂为主的化疗和早期肺癌患者完全切除术后放疗还降低患者生存率。1995年1篇Meta分析显示以铂类为主的辅助化疗能使5年生存率提高5％[1]，但差异无统计学意义。于是肺癌辅助治疗国际协作组织(International Adjuvant Lung Cancer Trail, IALT)就发起了这项前瞻性随机对照研究来验证这一结果。 目 的 比较非小细胞肺癌完全切除术后给予以铂类为主的辅助化疗和不行辅助化疗两组在总生存期上的差异。 条 件 研究单位: 全世界33个国家148个中心。 研究时间：1995-02至2000-12。 方 法 随机、开放、平行、多中心临床试验。 对 象 共有1 867例患者进入本研究，随机化分组：932例患者进入辅助化疗组，935例患者进入对照组。 入组标准：组织学证实的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期非小细胞肺癌患者，已行完全切除；年龄18～75岁；以前未行过化疗和放疗；无化疗禁忌证；无其他原发肿瘤（非黑色素型皮肤癌和原位宫颈癌除外）。 干 预 患者随机化入组，试验组接受以铂类为主的化疗方案3～4个周期，对照组不行辅助化疗，具体方案见表1。 所有患者都随访生存期，随访截止时间为2002-09-01，平均随访时间56个月，随访率98.1 %。 D1,29,57,85 D1,29,71 D1至D29，每周1次；D43后每2周1次直至最后1次使用顺铂 D1至D29，每周1次；D43后每2周1次直至最后1次使用顺铂 D1开始，每周1次，直至最后1次使用顺铂 每1周期的D1至D3 辅助化疗组在化疗完成后进行；对照组随机入组后进行 辅助化疗组在化疗完成后进行；对照组随机入组后进行
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[/table]10 评价指标 : 生存期(overall survival)。 次要终点：无病生存期（disease-free survival），第二原发肿瘤（secondary primary cancers）, 不良反应（adverse effects）。 11 主要结果 1 867例患者中，469例在辅助化疗组，2年生存率为44.5 %明显高于对照组的40.4 %,两组间差异有统计学意义（(见图0.86(95%的可信区间为0.98)。辅助化疗组因疾病进展引起死亡405例。各种因素组间的风险比如治疗方案、年龄、性别、临床特征等见图P值在P=0.11）。 518例出现疾病进展或死亡，对照组为2年无进展生存率为39.4 %明显高于对照组的34.3 %,两组间差异有统计学意义（(见图1B)。 辅助化疗组共有851人接受辅助化疗，7例（0.8 %）患者死于化疗的毒性反应，2.4 %的致死性毒性反应出现在顺铂剂量为120 mg/m2时，0.6 %出现在顺铂剂量为100 mg/m2或更低组。22.6 %的患者出现至少一个4度毒性反应。
图1辅助化疗组和对照组生存率（A）和无疾病生存率（B）的比较
12 结 论 非小细胞肺癌完全切除术后给予以铂类为主的化疗能提高患者的生存率。 13 注 释 统计学方面：资料分析中采用意向治疗分析(intention to treat,ITT)。 资金来源：本研究由5个癌症研究中心的基金和法国礼来公司资助。本试验用药未涉及礼来公司产品。 通讯作者：IALT Secretariat, Department of Biostatistics and Epidemiology, Instutut Gustave Roussy, 94805 Villejuif , France. 14 评 论 患者行肿瘤完全切除术后，由于微转移的存在，有可能出现复发和转移，而术后化疗增加了治愈的机率。其机理为：肿瘤完全切除术后，大的肿瘤负荷已去除，微转移的肿瘤倍增时间缩短，此时行辅助化疗将能杀伤更多的癌细胞，且产生耐药的机率低。这些理论已在许多肿瘤中得到证实：如乳腺癌、结肠癌、胃癌等。而作为肿瘤中死亡率最高的肺癌，直到2003年底，前25年的随机对照研究都没有获得有统计学意义的、辅助化疗能提高生存率的结果。 在评价非小细胞肺癌术后辅助化疗的作用中，1995年发表了一篇很重要的Meta分析[1]，该研究显示术后辅助含铂方案化疗能使5年绝对生存率提高5%,但差异没有统计学意义（P=0.08）。IALT根据这一结果，从1995年开始组织全世界33个国家148个中心参与此研究，旨在研究非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗到底有无意义？该研究历经5年一共入组1 867例非小细胞肺癌完全切除术后患者，随机分组进入以顺铂为主的两药辅助化疗方案组和不行辅助化疗的对照组，研究结果显示辅助化疗能使5年生存率提高4.1 %, 且具有统计学意义（P<0.03）,该项重要结果2004年发表于著名的新英格兰医学杂志上。为什么前25年的随机对照研究都得出阴性结果，而这个IALT的结果却显示有统计学意义的生存率提高呢？仔细研究发现其实1995年Meta分析已发现术后辅助含铂方案化疗能使5年绝对生存率提高5%,但此Meta分析即使荟萃了8个随机对照研究，也仅1 394例患者入组，而IALT研究这一随机对照研究就有1 867例患者入组，在这些生存率差异为4%～5%的研究中，只有提高试验例数才能使差异具有统计学意义。该项研究是目前已公布结果的术后辅助化疗研究中入组患者最多的研究，这得益于其试验设计，在保证术后辅助含顺铂的化疗方案的同时，让各研究机构灵活选择4种顺铂剂量，4种化疗方案，使得此研究顺利入组大量患者而且并不影响试验目的和质量。 该研究涉及到术后放疗的地位问题，1998年发表于Lancet上的非小细胞肺癌术后放射治疗Meta分析显示[2]：完全切除术后给予辅助放疗对病理分期为N0或N1的患者是无益的，且因其毒性反应会降低其生存率。而IALT研究中辅助化疗组和对照组中仅22.9 %和27.7 %的患者接受了辅助放疗，且放疗主要针对N2的患者，仅9.9 %的病理分期为N0或N1的患者接受了术后辅助放疗，这些病例基本不影响最终的结果。 非小细胞肺癌术后辅助含顺铂的两药方案化疗使患者5年生存率提高4.1 %,这一结果是令人鼓舞的。纵观其它肿瘤，早期乳腺癌患者术后辅助化疗使5年生存率提高3.2 %[3]，卵巢癌患者术后辅助顺铂为主的化疗使5年生存率提高8%[4]，Dukes’B或C期结肠癌患者术后辅助氟脲嘧啶和叶酸化疗使3年生存率提高5%[5]。对于居肿瘤死亡率第一位的肺癌，术后辅助化疗能使生存率提高4.1 %已难能可贵了。美国Dana-Farber癌症研究所的Johnson教授在讨论时的评述就这样认为，5年生存率提高4.1 %是不简单的，这相当于每年有7 000例早期肺癌病人因术后化疗而免于死亡。因此他认为，这项最大规模的早期肺癌辅助化疗研究，将改变早期肺癌的治疗策略。
目前，IALT 试验的随访 5 年结果已公布，死亡与复发获益呈下降趋势（但化疗曲线仍在观察组之上），但这并不是抗肿瘤作用下降（随访期内化疗组局部复发和远处转移持续减低，第二原发癌二组相似），而是非肿瘤相关死亡增加（可能是化疗的迟发毒性表现）。JBR10 试验随访时间更长，显示生存和肿瘤特异性生存获益持续存在。
Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, Bergman B, Chabowski M, Grunenwald D, Kozlowski M, Le Péchoux C, Pirker R, Pinel MI, Tarayre M, Le Chevalier T. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):35-42. doi: 10.1200/JCO.2009.23.2272. Epub 2009 Nov 23. PMID: 19933916.
[1] Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials[J]. BMJ 1995;311:899-909. [2] PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials[J]. Lancet 1998;352:257-263. [3] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving 31 000 recurrences and 24 000 deaths among 75 000 women[J]. Lancet 1992;339:1-15. [4] Trimbos JB, Parmar M, Vergote I, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma[J]. J Natl Cancer Inst 2003;95:105-112. [5]International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer[J]. Lancet 1995;345:939-944. | 
