IPASS：晚期肺腺癌一线治疗吉非替尼vsPCb

【方案设计】
这项随机开放Ⅲ期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,WHO体能状态(PS)评分为0~2,组织学检查结果为肺腺癌。研究入组1217例初治非吸烟或较少吸烟（≤10包-年且戒烟超过15年）患者。
随机分组分别接受吉非替尼（250 mg/d）或标准两药方案（卡铂/紫杉醇）化疗。随机化后,609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗,608例肺癌接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗。
【研究终点】
研究主要目的是在意向治疗分析(ITT)人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存(PFS),次要终点包括总生存(OS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。

【主要研究结果】
经22个月随访发现,吉非替尼组肺癌患者PFS不劣于CP方案组[风险比(HR)为0.74,P<0.0001]。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变相关,在治疗的前6个月,常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR突变分析结果也支持了这一点,在突变人群中,吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者(HR=0.48,P<0.0001),在无突变人群中则相反。
IPASS研究的总体生存数据显示, 无论在总体人群还是EGFR突变或野生型人群，吉非替尼治疗组与化疗组的中位生存时间均相似。吉非替尼治疗组在总体人群、EGFR突变及野生型人群中的中位生存时间分别为18.8、21.6和 11.2个月，而化疗组则分别为17.4、21.9和12.7个月。
两组生存时间类似可能与患者一线治疗失败后交叉接受后续治疗相关，在吉非替尼治疗组中，60%的患者后续接受了以铂类为主的联合化疗， 而化疗组中有51%的患者后续接受了吉非替尼或者厄洛替尼治疗，两组分别仅有31%和38%的患者未接受任何全身性的抗肿瘤治疗。
另外,吉非替尼组ORR显著高于CP方案组(43.0%对32.2%,P=0.0001),该组肺癌患者耐受性较好,生活质量显著提高(FACT-L 48%对41%,P=0.0148;TOI 46%对33%,P<0.0001)。初步分析表明,吉非替尼组肺癌患者OS、症状改善与CP方案组相似,目前正在进一步随访。
吉非替尼一线治疗优于化疗，1年PFS率为24.9% vs. 6.7%。约半数的入组患者提供了肿瘤标本，437例患者EGFR突变数据可评估，其中261例（59.7%）EGFR突变阳性。在突变阳性患者中，吉非替尼治疗者的有效率较化疗者高（71.2% vs. 47.3%），PFS也较长；而无EGFR突变患者接受吉非替尼治疗有效率较低（1.1% vs. 23.5%），PFS也劣于化疗患者。
该研究结果验证了EGFR突变对吉非替尼治疗NSCLC疗效的预测作用，EGFR突变患者是吉非替尼治疗最大获益人群。
在IPASS研究中，外显子19缺失的EGFR突变患者接受化疗和吉非替尼（易瑞沙）治疗的缓解率差异较大（43.2%对84.4%），而L858R的EGFR突变患者的缓解率则无明显差异（53.2%对60.9%）。可见，EGFR突变患者亦具有异质性，一线接受EGFR-TKI的获益程度也不尽相同。
该研究显示有EGFR突变的患者，无论接受何种药物治疗，其预后均较EGFR野生型患者要好，这也提示在NSCLC中的确存在不同的类型， 需要给予不同的治疗方案。 由于在临床实践中很多患者一线治疗后拒绝接受进一步抗肿瘤治疗，我们在制定一线治疗方案时需要尤为慎重。
这一重大研究的结果告诉我们患者的基因特征是制定个体化治疗方案的基础，本研究也阐明了EGFR突变提示对吉非替尼的高敏感性，在有EGFR突变的患者中，吉非替尼非常有效。
IPASS研究的总体生存数据显示, 无论在总体人群还是EGFR突变或野生型人群，吉非替尼治疗组与化疗组的中位生存时间均相似。吉非替尼治疗组在总体人群、EGFR突变及野生型人群中的中位生存时间分别为18.8、21.6和 11.2个月，而化疗组则分别为17.4、21.9和12.7个月。
两组生存时间类似可能与患者一线治疗失败后交叉接受后续治疗相关，在吉非替尼治疗组中，60%的患者后续接受了以铂类为主的联合化疗， 而化疗组中有51%的患者后续接受了吉非替尼或者厄洛替尼治疗，两组分别仅有31%和38%的患者未接受任何全身性的抗肿瘤治疗。


【其他结果】
日本大阪近畿大学医学院的福冈（Fukuoka）报告了IPASS研究生物标志物分析结果。在该研究入组的所有1217例患者中，有683例提供了组织样本，研究者对其中437例检测了EGFR突变状态，对406例检测了EGFR基因拷贝数，对365例检测了EGFR表达，并根据这些生物标志物进行了PFS和ORR分层分析。60%的患者为EGFR突变阳性，在这部分患者中，与卡铂+紫杉醇化疗组（129例）相比，吉非替尼组（132例）的中位PFS显著延长[9.5个月对6.3个月，风险比（HR）为0.48，P＜0.0001]，ORR也显著增加[71.2%对47.3%，比值比（OR）为2.75，P＜0.0001]。与此相反，在EGFR突变阴性患者中，吉非替尼组的中位PFS（1.5个月对5.5个月，P＜0.0001）和ORR（1.1%对23.5%，P=0.0013）均不如化疗组。EGFR突变状态与不同治疗方案的PFS有显著的相互作用（P＜0.0001）。
基于EGFR基因拷贝数的分析结果与上述类似。在EGFR基因拷贝数较高的患者中，吉非替尼组的PFS（HR=0.66，P=0.0050）和ORR（OR=1.79，P=0.0243）均显著优于化疗组。这可能是由于高EGFR基因拷贝数人群与EGFR突变阳性人群有重叠.在低拷贝数患者中，两组无显著差异。另外，研究者采用免疫组化检测了EGFR蛋白表达水平，73%的患者该蛋白表达阳性，这部分患者的PFS与阴性者无差异，EGFR蛋白表达与不同治疗方案的疗效之间无相互作用（P=0.2135）。 福冈最后总结，对经选择的患者，EGFR突变状态可作为强有力的预测PFS的生物标志物，筛选吉非替尼一线治疗的最大获益人群。
对于EGFR第19外显子缺失的患者，与紫杉醇+卡铂（CP）方案治疗相比，吉非替尼治疗的客观有效率（ORR）显著高于化疗组[84.8%对43.2%；比值比（OR）为7.231，95%可信区间（CI）为3.194～16.370]。对于同时存在EGFR基因拷贝数增加（FISH+）和EGFR突变的患者，使用吉非替尼的无进展生存（PFS）优于紫杉醇/卡铂[风险比（HR）为0.48，95% CI 为0.34～0.67]，仅有FISH+但无EGFR突变的患者则相反[HR=3.85，95% CI 为2.09～7.09]。以上数据提示，EGFR基因拷贝数对吉非替尼治疗后PFS获益的预测价值是由EGFR突变状态所介导的。
IPASS(吉非替尼泛亚州研究，IRESSATM Pan ASia Study）研究中表皮生长因子受体(EGFR）突变阳性患者的临床结果
Mok, Tony S.; To, Kai Fai; Srimunimimit, Vichien ; Chao, Tsu-Yi ; Ichinose, Yukito; Wu, Yi-Long; Thongprasert, Sumitra;
介绍：关于酪氨酸激酶抑制剂的单组研究显示，EGFR具有不同的突变阳性的患者（19外显子缺失，20外显子T790M点突变，21外显子L858R点突变）临床结果是不同的。IPASS研究是一项比较口服吉非替尼每天250mg（G）和卡铂/紫杉醇化疗(C/P）一线治疗NSCLC的随机III期临床研究，我们对IPASS研究中不同EGFR突变类型患者的疗效进行了事后分析。
方法：1217例入组患者中，437 例(35.9%）肿瘤组织标本可以进行EGFR突变检测，我们采用DxS EGFR 29突变检测试剂盒通过扩增阻滞突变系统（Amplification Refractory Mutation System, ARMS）检测EGFR突变，EGFR突变阳性定义为检测到≥ 1种突变，临床结果分析包括客观有效率（ORR）和无进展生存期(PFS）。
结果：261 份标本(59.7%可评价标本）有EGFR突变，11份(2.5%）>1种突变，突变分布总结于表中。19外显子缺失亚组的PFS HR (G:C/P） 是0.38 (95% CI 0.26-0.56），21外显子L858R点突变亚组的PFS HR (G:C/P）是0.55 (95% CI 0.3 5-0.87）。19外显子缺失亚组的ORR (G vs C/P）是84.8% vs 43.2% (OR 7.23, 95% CI 3.19-16.37），21外显子L858R点突变亚组的ORR (G vs C/P）是60.9% vs 53.2% (OR1.41, 95% CI 0.65-3.05）。5例具有T790M点突变的患者中有3例对G治疗取得了部分缓解的疗效（这3例有效者都还具有19外显子缺失），同样，6例具有T790M点突变的患者中有3例对C/P化疗有反应（这3例患者中，1例具有19外显子缺失，1例具有L858R点突变，另一例仅有T790M点突变）。进一步的结果，包括不同突变类型患者接受G或C/P治疗的PFS比较等，将在会议中报道。
结论：在19外显子缺失亚组和21外显子点突变亚组中，G比C/P治疗有更长的PFS和更高的ORR，这种优势在19外显子缺失亚组更明显。既往报道T790M点突变与EGFR TKIs耐药相关，本研究观察到人数很少有T790M突变的患者中G和C/P治疗有反应。

【结论】
吉非替尼组肺癌患者PFS不劣于CP方案组。
EGFR突变患者接受吉非替尼治疗效果优于化疗，对于女性亚裔非吸烟患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，EGFR突变患者（占研究人群的59.7%）是最大获益人群。
在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归,尽管目前吉非替尼仅用于晚期非小细胞肺癌二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。
该研究显示有EGFR突变的患者，无论接受何种药物治疗，其预后均较EGFR野生型患者要好，这也提示在NSCLC中的确存在不同的类型， 需要给予不同的治疗方案。 由于在临床实践中很多患者一线治疗后拒绝接受进一步抗肿瘤治疗，我们在制定一线治疗方案时需要尤为慎重。
【主要研究者】
莫树锦，吴一龙

【有关评价】
两项研究均显示，EGFR突变的NSCLC患者，接受靶向药物治疗的有效率和PFS优于化疗。西班牙非随机研究显示OS也有改善，而亚洲随机研究未显示OS有改善。
美国得克萨斯大学Gazdar在述评中指出，有几个问题仍不明了，如尚不清楚亚洲和西方人群的结果是否适用于彼此，是否厄洛替尼和吉非替尼可替换彼此。EGFR突变与酪氨酸激酶抑制剂（TKI，吉非替尼和厄洛替尼等）的疗效之间的相关性也较复杂。EGFR突变有好几种，其中一种即与这类药物继发性耐药相关，几乎所有初始接受TKI治疗有效的NSCLC患者，继续接受治疗最终都复发或耐药。
但Gazdar也指出，这两项研究及其他研究均显示，经选择的NSCLC患者亚群应接受TKI一线治疗而不是化疗。这两项研究的初步结果都在去年的欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上进行了报告，引起与会者普遍关注。
在本届世界肺癌大会（WCLC）上，Mok教授报告了IPASS研究的EGFR突变结果。会上，WCLC项目主席Gandara教授指出，这是一项非常有意义的研究，由此我们可更深入了解肺癌的生物学特征，但同时，不能将结果断章取义，该研究是在亚洲进行的，全为腺癌，94%的患者为非吸烟者，80%的患者为女性。
这不是典型的肺癌人群，尤其是在美国，只有15%的NSCLC患者有EGFR突变，吉非替尼被仅限用于既往可从该药治疗中获益的患者，是否应被用于EGFR突变的晚期肺癌患者尚有争议。
OS结果却像是在肺癌靶向治疗的道路上又放了一颗烟雾弹，让原本逐渐明朗的道路再次迷雾重重：无论是EGFR突变阳性还是阴性的患者，先用TKI或是先用化疗，患者的OS都是没有差异的，而EGFR突变状态未知的患者，两组的OS却有显著差异，TKI组优于化疗。
这样的OS结果该如何解读？是不是EGFR突变状态对于选择治疗方式并不重要？是不是先用还是后用TKI并不重要？突变状态未知的患者到底该先用化疗还是先用TKI？这一连串问题显然成为IPASS留给未来的疑云。
IPASS的主要终点指标是PFS，在设计上，该研究并没有做疾病进展后的交叉设计，也就是说，没有要求化疗组患者疾病进展后一定要口服TKI治疗，或者TKI组患者进展后一定要化疗，尽管OS经常被视为评价肿瘤临床试验的最终标准，但是OS的最大问题就是受到后续治疗的很大影响，因此，对于IPASS这样没有做交叉设计的研究其在OS方面得出的结论属于低级别的证据，以往的几个重大临床研究如JMEN、SATURN的OS解读时也都遇到了同样的挑战，因此，这样的研究设计得出来的OS阳性也罢阴性也好，对于指导临床工作都仅供参考，不足以改变现状。
IPASS的主要终点指标是PFS，该研究已经到达了其终点指标，并且EGFR突变阳性患者接受TKI获得的不仅仅是更长的PFS，同时还获得了更高的生活质量，更重要的是，一种毒性小、效果好、使用方便的药物给了患者对治疗的极大信心，从而有更多地接受后续化疗等治疗的可能。来自日本的NEJ 002研究是与IPASS类似的在EGFR突变阳性患者中比较一线化疗与TKI的研究，同样在上周的ESMO2010年会上公布了生活质量最终分析结果，在保持良好生活质量方面，吉非替尼优于卡铂/紫杉醇，提示，对于EGFR突变阳性患者，一线推荐吉非替尼治疗。因此，EGFR突变仍然是选择一线TKI治疗的最佳生物标志物。
EGFR-TKI联合一线化疗的研究均未获得阳性结果，肿瘤学界将目光转向在临床特征和分子标志物指导下进行的EGFR-TKI一线单药治疗。以此思路进行的IPASS研究2008年一经公布即在肺癌学界引起巨大反响。该研究纳入超过1200例不吸烟或轻度吸烟的亚裔腺癌患者，随机以PC方案或吉非替尼进行一线治疗。耐人寻味的是，在随访期最初6个月内，PC化疗组的无进展生存率高于吉非替尼组，而两组的PFS曲线在6个月后发生交叉。分子标志物分层分析显示，PC化疗在EGFR野生型和突变型患者中疗效相近，而吉非替尼仅在EGFR突变型患者中较化疗显示出延缓疾病进展的优势，而占可测患者40%的EGFR野生型群体接受吉非替尼一线治疗反而大幅度增加疾病进展风险。另一方面，PC化疗组和一线靶向治疗的OS曲线基本重合，两者的中位OS无显著差异。采用相似设计的FIRST-SIGNAL研究得出的结论与IPASS基本一致。
由此可见，根据种族、病理类型和吸烟史等临床特征进行EGFR-TKI的一线治疗虽然总体上较EGFR-TKI具有PFS优势，但对EGFR野生型患者一线给予EGFR-TKI反而使疾病进展风险增加。IPASS 及近期FIRST-SIGNAL 研究均证实，在优势人群中一线使用EGFR-TKI或化疗得到的总体OS相当，两种一线治疗策略并没有比较出明确的优劣。
V15-32研究评价吉非替尼对比多西紫杉醇治疗既往接受过含铂双药化疗的日本非小细胞肺癌患者的生存差异的III期临床研究，尽管结果显示吉非替尼组的有效率高两倍，但没能证实吉非替尼在总生存期方面与多西紫杉醇具有非劣效性。在前18个月，总生存期支持多西紫杉醇组，而后则支持吉非替尼组。
INTEREST研究也比较了多西紫杉醇和吉非替尼，证实了吉非替尼的非劣效性，两组的生存曲线完全重叠，在这个研究中，入组的患者来自欧洲、亚洲、南美和北美的24个国家。IPASS研究显示，对于亚洲非吸烟腺癌患者，吉非替尼一线治疗与卡铂/紫杉醇化疗相比具有更长的无进展生存期。
在这几个研究中观察到的靶向治疗药物与细胞毒性药物疗效差异的原因，提示这两类不同药物抗肿瘤活性的重要性，讨论了这将对未来的临床研究设计和分析产生怎样的影响。
Barbara J. Gitlitz, MD:
我们将讨论当前研究中的一些生物标记。Fukuoka 等人首次报道的IPASS就是一个分析生物标记的试验。EGFR基因突变预测吉非替尼较紫杉醇/卡铂一线治疗NSCLC临床受益。
拟行分析生物标记探查的随机、开放III 期试验----IPASS
主要结论摘要
突变状态是一个强有力的预测指标，可以预测出吉非替尼和紫杉醇/卡铂在一线治疗NSCLC中的不同疗效。
吉非替尼组有EGFR基因突变的患者能明显获得更好的PFS和ORR。
EGFR基因拷贝数目可以预测吉非替尼组和紫杉醇/卡铂组反应率的不同。
高EGFR基因拷贝数目的吉非替尼组患者肿瘤反映率显著提高，与EGFR基因突变阳性组的患者有所重叠。
EGFR蛋白的表达不能预测对吉非替尼的不同反应。
分子水平上界定（为阳性）的患者均能从吉非替尼一线治疗中受益。

1.背景

2004年来自《新英格兰医学杂志》和《科学》的两篇重量级文章指出，EGFR敏感基因突变（第19外显子缺失突变和第21外显子点突变）可以预测晚期NSCLC患者接受吉非替尼治疗的疗效，而EGFR敏感基因突变常见于女性、肺腺癌、不吸烟和东方人患者，甚至还有专家说“吉非替尼是上帝赐给东方人的礼物”。EGFR敏感基因突变NSCLC患者接受吉非替尼治疗时疗疗显著，但与标准一线含铂双药化疗相比是否存在优势呢？另外，欧洲的肺癌专家也发现FISH检查出来的EGFR基因拷贝数增加很可能预测NSCLC患者接受吉非替尼治疗的疗效，EGFR敏感基因突变、基因拷贝数增加和蛋白表达，哪一个才是最佳的疗效预测因子和预后因子呢？为了回答这些问题，亚洲各国和地区（中国大陆、香港、台湾、日本、泰国等）的多名肺癌研究高手云集一起，发起了著名的IPASS（IRESSA PanAsia Study，易瑞沙泛亚洲研究）战役，比较吉非替尼与紫杉醇/卡铂一线治疗东亚人群无吸烟或曾经轻度吸烟晚期肺腺癌患者的疗效、生活质量和安全性。

2.研究结论

吉非替尼的疗效显著优于紫杉醇/卡铂。肿瘤组织EGFR敏感基因突变是吉非替尼取得较佳治疗的强预测因子。

3.意义

IPASS研究是一个改变肺癌临床实践的里程碑式研究，开启了EGFR敏感基因突变NSCLC患者个体化治疗的新时代。EGFRTKI被批准和列入各种肺癌临床指南，可以一线或各线治疗EGFR敏感基因突变NSCLC患者。

亚洲肺癌分子靶向治疗时代，领导世界肺癌EGFR TKI个体化治疗。

中国大陆肺癌学者从“赶潮人”、“弄潮人”逐渐向“领潮人”转变。IPASS研究发表于2009年《新英格兰医学杂志》，多名大陆学者为共同作者，广东省人民医院就占了两位（吴一龙教授和杨衿记医师，团队贡献了全亚洲最多的受试者共51名）。吴一龙教授是IPASS研究专家委员会委员，核心组成员之一，共同作者排名第二。

影响了中国的医保政策和公费医疗政策。中国广州于2010年2月1日启动了EGFRTKI医保政策改革，并于2011年7月1日实行了EGFRTKI公费医疗政策改革。

4.启迪

在当时条件下选择东亚人群无吸烟或曾经轻度吸烟晚期肺腺癌患者（富集EGFR基因突变人群）入组，是一个明智之举。

选择PFS作为主要研究终点，并把EGFR敏感基因突变、基因拷贝数增加和蛋白表达作为探索性研究终点，是IPASS研究取得辉煌的关键因素之一。在分子靶向治疗时代，越来越多的临床试验设计PFS作为主要研究终点。

也为后来日本NEJGS002和WJTOG3405两个研究（都选择EGFR基因突变患者入组，并把PFS作为主要研究终点）作了成功的铺垫。

亚洲人可以做出让欧美人信服的国际一流的肺癌研究。

Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma - PubMed (nih.gov)

Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. doi: 10.1056/NEJMoa0810699. Epub 2009 Aug 19. PMID: 19692680.

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