EGFR-TKI的耐药机制，耐药模式和治疗

一、EGFR-TKI的耐药模式

（一）EGFR-TKI的耐药模式可分为原发性耐药和获得性耐药。

• 原发性耐药是指EGFR-TKI初次治疗3个月内且肿瘤应答评估为疾病进展（PD）或稳定疾病（SD）的患者。
• 获得性耐药是指EGFR-TKI治疗超过3个月且肿瘤应答评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后发生疾病进展（PD）的患者。
  

（二）第三代EGFR-TKI耐药后的进展模式分为寡进展和广泛进展。

• 寡进展可定义为出现≤3个可接受局部治疗的转移性病灶的进展。既往证据提示，在驱动基因阳性NSCLC患者中有约14%-47%的患者会出现寡进展，寡进展的常见部位包括CNS、非、淋巴结和骨骼。
• 广泛进展通常指跨多个系统的进展、通常无法通过手术或放疗等局部治疗手段进行有效控制。
  

二、EGFR-TKI的耐药机制





第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制可分为靶内耐药（EGFR信号通路依赖性耐药机制）、靶外耐药（EGFR信号通路非依赖性耐药机制，包括MET信号通路相关性耐药机制、组织类型转化和其他癌基因异常）和耐药机制未知。尽管对第三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越多，但仍有40%-50%的一线患者和30-40%的二线患者存在未知的耐药机制。

原发性耐药主要与缺乏靶标依赖性（即 EGFR 敏感突变）或下游旁路信号途径的基因的分子改变有关。携带 EGFR T790M 突变的患者对第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的有效应答率较低，并不能取得良好的治疗效果。
此外，原发性的 MET 扩增也是一种罕见的事件，发生率不到 5%， 同样也是部分患者对 EGFR-TKIs 治疗产生原发性耐药的机制之一。
某些基因表达失调与对第一代 EGFR-TKI 初始应答率低有关，例如 Ax1 和 CDCP1RNA 过度表达，在 EGFR 突变阳性肿瘤中观察到CDCP1 和 AXL 的共表达，限制了 EGFR TKIs 的疗效。
有研究表明，EGFR-TKI 初始治疗后两个月可在血浆中检测到TP53 突变，这是肺腺癌患者 EGFR-TKI 治疗后无进展生存期和总体生存率的负面预后因素。EGFR 敏感突变的肺腺癌患者发生 TP53 突变，尤其是外显子 8 突变，可降低肿瘤对 TKI 的反应性。EGFR Del19 与非破坏性的 TP53 外显子8 联合突变与对第一代 EGFR-TKIs 的原发耐药性有关。
同时，BIM 或 NF1 低表达也是 EGFR-TKI 治疗后无进展生存期的不良预后因素，BIM 功能恢复可以克服TKI 耐药性。BIM 的降低和 Mcl-1 表达的增加可能会导致 EGFR 突变肺癌细胞的原发性 TKI 耐药性。

三、分子诊断
建议所有对第三代EGFR-TKI耐药的患者进行耐药机制检测，为后续治疗提供信息。

建议优先进行组织活检，如无法获取组织样本，可使用液体活检作为替代方案。既往研究提示，外周血ctDNA样本相比组织样本，在检测耐药机制的类型和敏感性方面均存在局限性，对于任何ctDNA阴性结果的解读都应谨慎。
检测优选NGS，且需覆盖上述三类耐药机制。如果NGS不可及，则需要至少覆盖EGFR和MET信号通路的检测。MET扩增应使用FISH进行确认。应同时进行组织病理学检测以明确是否存在组织类型转化和MET蛋白过表达。一个小Panel（30-50个基因）的检测足以覆盖已知的耐药机制并用于指导后续治疗，但仍鼓励使用大Panel（≥100个基因）来探索未知的耐药机制。荧光原位杂交（FISH）是检测MET扩增的金标准。既往一项名为SAVANNAH的研究提示，奥希替尼耐药后MET扩增（FISH GCN≥10）的患者，使用奥希替尼联合赛沃替尼有很好的临床疗效。

四、治疗

（一）寡进展
对于寡进展的患者，推荐第三代EGFR-TKI联合局部侵袭性治疗（LAT），如放疗、手术、射频消融、冷冻消融等。既往多项研究提示，EGFR-TKI联合LAT相比EGFR-TKI单药治疗寡进展患者有显著的PFS和OS获益趋势。


（二）广泛进展
1. EGFR继发突变或EGFR扩增
优先推荐化疗或其他当地政府批准的治疗方案。参加临床研究也是一个可选的方案。由于第四代EGFR-TKI仍在早期研发之中，因此含铂双药化疗仍是目前EGFR-TKI耐药患者的标准治疗方案。

2. MET扩增或MET过表达
推荐使用奥希替尼联合MET-TKI的双靶治疗方案。MET-TKI是靶向MET酪氨酸激酶的强效、高选择性小分子抑制剂，目前已有多种药物被批准用于治疗MET第14号外显子跳跃突变阳性的NSCLC患者，如赛沃替尼、卡马替尼、谷美替尼、波奇替尼和特泊替尼。目前已有多项临床研究评估奥希替尼耐药后MET扩增和/或MET过表达NSCLC患者接受奥希替尼联合MET-TKI治疗的有效性和安全性。此外，靶向MET的双特异性抗体也可能成为一种潜在的治疗策略。

3. 其他驱动基因突变
如HER2、KRAS、BRAF、RET、ALT、NTRK突变的患者，推荐使用化疗或参加相关临床研究，推荐使用当地政府批准的其他治疗方案，也可考虑选择使用相应的靶向治疗药物。

4. 组织类型转化
推荐使用化疗或参加相关临床研究。一项纳入67例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者接受EP方案，ORR为54%，中位OS为10.9个月。另一项纳入48例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者，有79%的患者接受了EP方案，中位OS为9个月。还有一项纳入10例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者接受EP联合安罗替尼方案，中位PFS和中位OS分别为9个月和14个月。对于发生鳞状细胞癌转化的患者，目前缺乏临床研究证据，大多数相关研究都是病例报告。根据目前的证据，对于对第三代EGFR-TKI耐药后发生组织类型转化的晚期NSCLC患者，鼓励积极参与临床研究，化疗也是一种可选的治疗方案。

5. 其他肿瘤基因异常或耐药机制未知
如PIK3CA、FGFR、细胞周期基因异常等，推荐使用化疗或参加相关临床研究。也推荐使用当地政府批准的其他治疗方案。Dato-DXd一种靶向TROP2的抗体耦联药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过血浆稳定且具有肿瘤选择性的可切割连接子与高效拓扑异构酶-I抑制剂有效载荷偶联而成。TROPION-Lung01是一项国际多中心III期注册临床研究，旨在评估Dato-DXd相比多西他赛治疗无论是否有可靶向基因突变（AGA）且既往至少接受过一次系统性治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，结果显示，Dato-DXd组相比多西他赛组有显著的PFS获益，特别是在非鳞状细胞癌和AGA患者中，PFS分别增加了1.9个月和4.2个月。TROPION-Lung05是一项II期单臂临床研究，评估Dato-DXd在既往靶向治疗和含铂化疗治疗进展后AGA晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，Dato-DXd有很强的抗肿瘤活性，其中EGFR突变阳性亚组患者明确的ORR为43.6%，中位PFS为5.8个月。

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参考文献
Yi-Long Wu, Tony S. Mok, Qing Zhou, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGR-TKI resistance. The Lancet Regional Health -Western PACIFIC 2024;53: 101260, P1-14

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奥希替尼是肺癌治疗的利器，针对不同的耐药机制可采用相应的耐药处理方案。

作为三代EGFR-TKI，奥希替尼的出现解决了一代/二代EGFR-TKI的耐药问题，成为无数EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“救命稻草”。同时，随着FLAURA研究结果的公布，奥希替尼一线治疗打破了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的历史记录，显著延长了患者的生存时间。然而，奥希替尼治疗也不可避免地会出现耐药。

之前我们已经和大家分享了奥希替尼主要耐药机制C797S和MET扩增的应对策略，本文将继续介绍HER2扩增/突变在奥希替尼一线治疗耐药后的发生情况和解决方案，让临床医生对“耐药无忧”，放心“好药先行”，并最终更好地造福广大肺癌患者。

奥希替尼一线治疗，刷新PFS和OS历史记录

FLAURA研究是一项随机、对照、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。主要终点为研究者评估的PFS，OS为关键次要终点。

从FLAURA研究数据可以看到，与一代 EGFR-TKI相比，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者显著延长PFS至18.9个月，降低54%的疾病进展或死亡风险（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57），且各个亚组都有获益[1]。此外，奥希替尼一线治疗的中位OS达38.6个月，突破了EGFR-TKI单药治疗的最长OS记录[2]。



图1. FLAURA研究中总人群奥希替尼一线治疗的PFS和OS结果

奥希替尼在预防中枢神经系统（CNS）转移方面也具有优势。对于基线存在CNS转移的患者，相比一代EGFR-TKI，奥希替尼显著延长中位PFS至15.2月，降低53%的疾病进展风险（P<0.001）[1]。



图2. FLAURA研究中伴和不伴基线CNS转移患者奥希替尼一线治疗的PFS和OS结果

目前多部国内外权威指南均推荐奥希替尼作为EGFR突变阳性患者的标准一线治疗方案，其中美国国家综合癌症网络（NCCN）指南为优选推荐，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南为IA级、最高分推荐，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南为I级推荐。



图3. 奥希替尼一线治疗获得国内外指南一致推荐

HER2扩增/突变与奥希替尼一线治疗耐药

HER2是一种酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族。在不同的HER家族蛋白中，HER2的催化激酶活性最强[3,4]。其磷酸化可导致PI3-Akt、MAPK和ERK MET/MAPK通路的下游激活[5-7]。HER2变异在NSCLC中主要包括扩增和突变两种形式，两者都会导致HER2激活[8]。

HER2变异是NSCLC的致癌驱动基因，也是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制。临床研究表明，HER2变异是奥希替尼获得性耐药机制之一。在FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗耐药后，有2%的患者发生HER2扩增，1%的患者发生HER2突变[9]。此外，AURA3研究显示，奥希替尼一线治疗耐药后有5%的患者发生HER2扩增，而且部分患者合并有其他靶点突变[10]。不过相比而言，HER2扩增在一代EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼）一线治疗耐药后更为常见，发生率约10%[11]。



图4. EGFR突变NSCLC中引起TKI耐药的突变和扩增发生情况[12]

见招拆招，破解奥希替尼一线治疗耐药后HER2扩增/突变

那么对于奥希替尼一线治疗耐药后HER2扩增/突变的晚期NSCLC患者，临床上该如何治疗呢？目前已经有多项研究对此进行了探索，并且抗HER2单抗、TKI类药物及抗体偶联药物（ADC）等多种治疗方案已显示出较好的应用前景。

01

抗HER2单抗

一项单臂、Ⅱ期研究评价了曲妥珠单抗联合紫杉醇在EGFR-TKI治疗进展后表达HER2的NSCLC患者中的疗效和安全性，结果发现，总体客观缓解率（ORR）为46%，并且在4例HER2扩增（>10 copies/nucleus）的患者中观察到100%的缓解率[13]。

02

TKI类药物

吡咯替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶点包括EGFR/HER1、HER2和HER4。一项Ⅱ期研究纳入60例HER2 20号外显子插入突变且接受过至少一种含铂方案化疗的IIIB和IV期NSCLC患者，接受每日400mg吡咯替尼治疗。结果显示，吡咯替尼单药具有可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性，ORR为30%；中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月[14]。

Ⅱ期PATHER2研究则进一步探索了吡咯替尼联合抗血管生成药物阿帕替尼治疗HER2扩增或突变晚期NSCLC，结果显示，吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的ORR为45.5%，疾病控制率（DCR）为93.9%[15]。

此外，Ⅱ期ZENITH20-2研究显示，另一种泛HER-TKI类药物Poziotinib后线治疗HER2 20号外显子插入突变NSCLC的ORR为28%，中位PFS为5.5个月[16]。

03

ADC类药物

Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一种由抗HER2抗体、不可切割连接子、有效载荷组成的ADC类药物。临床前研究显示，T-DM1可能克服奥希替尼耐药[17]。一项Ⅱ期研究纳入既往接受过EGFR-TKI治疗的患者，给予T-DM1治疗，并在HER2免疫组化（IHC）3+的4例患者中观察到部分缓解（PR），ORR为20%[18]。此外，一项Ⅱ期“篮子”研究发现，在18例接受过多线治疗的HER2突变肺癌患者中，T-DM1治疗的ORR为44%，中位PFS为5个月[19]。

另一种ADC类药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2表达或HER2突变NSCLC患者中也显示中较好的抗肿瘤活性。在一项Ⅰ期研究的HER2表达或HER2突变NSCLC患者队列中，T-DXd治疗的ORR为55.6%，中位PFS为11.3个月[20]。Ⅱ期DESTINY-Lung01研究显示，在已接受过当前标准治疗的HER2突变NSCLC患者中，T-DXd治疗的经确认ORR为55%，中位PFS为8.2个月[21]。

另外，II期DESTINY-Lung02研究纳入在既往全身治疗后疾病进展的不可切除或转移性 HER2突变的非鳞状NSCLC患者，给予T-DXd治疗。在包含52例患者的主要疗效分析队列中，ORR为58%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月[22]。基于该研究结果，T-DXd于2022年8月获得美国食品药品监督管理局批准，用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为首个获批用于HER2突变NSCLC的治疗药物。

04

其他

除了抗HER2治疗外，免疫治疗也在HER2突变NSCLC中显示中一定的临床活性。一项回顾性研究发现，免疫联合化疗一线治疗HER2突变NSCLC的ORR为52%，中位PFS为6个月[23]。

HER2 16号外显子跳跃突变作为奥希替尼耐药的一种新型机制，体外研究显示阿法替尼联合奥希替尼可以抑制肿瘤细胞生长和信号传导[24,25]。

专家点评：多种新药、新方案涌现，克服HER2扩增/突变所致奥希替尼耐药前景可期

HER2扩增/突变是奥希替尼耐药的重要机制，以往临床上对于此类患者的治疗以化疗为主，但效果并不理想。目前，虽然关于奥希替尼耐药后获得性HER2扩增/突变的治疗尚未达成共识，但随着各种新药、新方案的不断研发，给临床治疗带来了更多的选择。比如抗HER2单抗曲妥珠单抗、TKI类药物吡咯替尼和Poziotinib、ADC类药物T-DM1和T-DXd、免疫治疗以及奥希替尼联合方案等，已经在临床研究中显示出有前景的抗肿瘤活性，并且T-DXd已获得美国FDA批准用于HER2突变NSCLC治疗。未来期待这些新药、新方案能够开展更多研究，不断积累用于奥希替尼耐药后HER2扩增/突变NSCLC患者的循证医学证据，为临床治疗提供指导。

专家简介



蔡勇 教授

同济大学附属上海市肺科医院放疗科副主任

主任医师  硕士研究生导师  医学博士

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

中国肺癌防治联盟立体定向专委会常务委员

吴阶平医学基金会肿瘤放疗专委会委员

世界华人肿瘤医师协会肺癌工作委会委员

宋庆龄基金会肿瘤医疗及区域产学研联盟理事

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员

上海市抗癌协会放疗青委会委员

上海市医药卫生青年联合会委员

参考文献：

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