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全面解析MRD检测的临床问题
近两年,与MRD相关的研究逐渐有所进展,但是其概念、检测及在肺癌临床应用还让大家比较困惑。2021年第18届中国肺癌高峰论坛话题定为“肺癌MRD研究进展及临床应用”,此次高峰论坛发布《肺癌MRD的检测和临床应用共识》,并掀起了中国对MRD的讨论和认识。 2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛(CCTB)于2021年12月10日-12日线上召开。来自广东省人民医院周清教授紧跟学术潮流,为我们带来了《MRD检测在肺癌治疗中的应用与展望》的专题报告。
MRD究竟如何定义?
MRD最初用于血液系统恶性肿瘤,即白血病和其他血液以及淋巴系统疾病,具有多重定义。 微小残留病灶(Minimal Residue Disease):治疗后仍存在于患者体内,但影像学方法无法检出的残留肿瘤细胞或者微小病灶,属于肿瘤进展的隐匿阶段。残留的瘤细胞数量可能很少,暂时不会引起任何的体征或症状,但它们可能导致未来肿瘤的进展或复发转移。 分子残留病灶(Molecular Residue Disease):经过治疗后,传统影像学(包括PET-CT)或实验室方法不能发现,但通过液体活检发现的癌来源分子异常,代表着实体瘤的持续存在和临床进展可能。 可测量残留病灶(Measurable Residue Disease):通过比影像学更灵敏的手段(流式/NGS测序)可检测到的肿瘤细胞/肿瘤细胞来源的分子异常。 总的来说,MRD是一种生物标志物,阳性结果为:肿瘤患者治疗后仍可检测到残留(剩余)病灶;阴性结果为:肿瘤患者治疗后未检测到残留(剩余)病灶。
MRD检测的2大瓶颈
近年来,随着ctDNA检测技术的进步和推广,MRD监测在实体瘤领域的应用也越来越受关注,因为ctDNA可作为MRD的检测手段,但目前对于MRD的检测仍存在较多挑战,具体如下: 1、MRD检测瓶颈:敏感性较低 如果要达到满意的MRD评估,最好是能达到万分之一的检测水平,而我们现有的大部分的检测ctDNA的方法还达不到这个水平; 有研究显示[1]:使用ctDNA早期检测小的非小细胞肺癌(NSCLC)(<2 cm, T1a-T1b)因为受到技术和物理方面的限制,其平均克隆突变等位基因频率(MAF)较低(<0.1%)。
2、实体瘤MRD检测的难度较大 肿瘤异质性:每个患者的实体肿瘤类型不一样,是自身所特有的,并且每个患者个体内仅携带非常少量相同的基因突变,这意味着panel设计的难度大; 含量低:实体肿瘤早期释放到外周血中的ctDNA含量一般非常的少,低于1%,这意味着实体肿瘤ctDNA的检测需要比白血病MRD检测(大部分都是肿瘤DNA)拥有更高的检测灵敏度; 丰度低:ctDNA相对于组织,突变丰度更低,需要灵敏度极高的检测方法。
那么,目前我们主要的检测手段有哪些呢?
周清教授表示,目前NGS-MRD检测主要有两大技术流派,具体如下: 1、肿瘤信息分析( Tumor Informed Assay) 个性化panel,对原发肿瘤进行测序以鉴定患者的特异基因组变异,然后设计引物进行ctDNA的检测; 进一步提高灵敏度和准确性; 缺点是检测方案成本高,检测流程长。 2、与肿瘤类型无关分析(Tumor Agnostic Assay) 固定panel,依赖于一组预先选定的引物,旨在检测与肿瘤相关的已知基因组变异(ctDNA突变)和表观遗传学特征(ctDNA甲基化); 缺陷是敏感度相对低一点。
目前两大路径均处于探索阶段,但周清教授表示,由于肿瘤异质性较强,小panel肯定不够,至少需要大panel,甚至个性化panel。
MRD检测在肺癌领域的临床应用
虽然在实体肿瘤中MRD的使用仍处于起步阶段,但在肺癌的临床应用方面,包括复发风险评估、预后评估、复发监测、疗效监测等,有比较大的应用前景,具体如下:
1.复发风险评估
研究发现[2],术后第1天ctDNA阳性和阴性患者的平均无复发生存期(RFS)与总生存期(OS)无显著统计学差异,但术后第3天,ctDNA阴性患者(蓝色曲线)平均RFS与OS显著优于ctDNA阳性患者(黄色曲线);术后1个月与术后第3天相符。结果表明,术后第3天和1个月之间的ctDNA水平可用作肺癌监测的基线值。 注意:术后3天开始检测MRD才有价值,如果检测到ctDNA,代表不是没代谢掉的,而是真的在分子层面有残留的。3天之内的不太可靠,建议术后检测MRD最快不要短于3天。 2.预后评估
研究显示,ctDNA阴性患者(黑色曲线)预后显著优于ctDNA阳性患者(红色曲线),结果表明,ctDNA水平可用作预后评估。 注意:为什么MRD阴性黑色曲线不是水平(贴天花板)而是不断下降的趋势,说明这些患者只是复发延迟或时间更长,并不是没有复发。周清教授提出问题:是否真正的将MRD阴性患者挑出来了呢?如果是100%准确的挑选,这些患者应该可以被治愈,因此,目前只是一定程度上区分MRD阴性和阳性患者,但仍无法做到理想的天花板效应。 3、复发监测
相关研究发现[3],根据RECIST 1.1标准,72%的患者可以在影像学进展之前提早5.2个月检测到ctDNA。结果表明,在肺癌复发监测中,基于ctDNA指导的MRD评估,优于传统的影像学方法。 4、疗效监测
研究发现[4],患者治疗期间ctDNA的变化与放化疗治疗(CRT)和巩固ICI治疗的结果相关,CRT后未检测到ctDNA的患者可能不会受益于ICI的巩固。结果表明,ctDNA监测在CRT后和ICI早期可以确定哪些患者最有可能从ICI巩固治疗中获益。 注意:这篇研究只能起提示作用,因为样本量比较小。 以上为已完成的部分研究,下面来看一下广东省肺癌研究所正在做的研究(肺癌晚期患者Drug holiday研究)。 首先,让我们了解一下Drug holiday的概念,即患者药物治疗期间,某个时间停药,给予患者一定的药物间歇。
为什么要提出Drug holiday呢?
目前靶向治疗没有药物间歇; 无药物间歇的靶向治疗会导致肿瘤细胞耐药; Drug holiday可以保持肿瘤细胞敏感性而不产生耐药。
在此研究中,具体的流程和步骤是怎么样的呢?
首先,对何时达到Drug holiday进行标准定义: 影像学达到完全缓解(CR); MRD阴性; 癌胚抗原(CEA)等肿瘤指标正常。
注意:3条标准同时达到。 其次,对何时结束Drug holiday进行标准定义: 影像学疾病进展(PD); MRD阳性; CEA复阳。
注意:达到1条即可。 对于达到Drug holiday标准的患者即停药,达到结束标准时即再次开始治疗。 研究共纳入40多例晚期患者,中位停药时间目前为7.6个月,目前患者正在治疗观察和随访中,周清教授表示,该研究在晚期患者中有可能打破一直做治疗的局面。
肺癌MRD未来展望
最后,周清教授表示,MRD的应用前景非常好。 目前有大量基于早期术后患者MRD设计的临床试验。 未来的理想是对于MRD阴性患者避免过度治疗,对于MRD阳性患者做更强的治疗,提高治愈率。 MRD未来一定在临床实践当中,随着检测技术的不断完善,有着更多的更好的指导临床试验的价值。
参考文献: 1.Abbosh, C., N.J. Birkbak, and C. Swanton, Early stage NSCLC - challenges to implementing ctDNA-based screening and MRD detection. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(9): p. 577-586. 2.Chen, K., et al., Perioperative Dynamic Changes in Circulating Tumor DNA in Patients with Lung Cancer (DYNAMIC). Clin Cancer Res, 2019. 25(23): p. 7058-7067. 3.Chaudhuri, A.A., et al., Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov, 2017. 7(12): p. 1394-1403. 4.Moding, E.J., et al., Circulating Tumor DNA Dynamics Predict Benefit from Consolidation Immunotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Nat Cancer, 2020. 1(2): p. 176-183. |