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研究背景
同步放化疗是目前局部晚期NSCLC的标准治疗方案，中位PFS时间为8~10个月，5年生存率约为15%。
同步放化疗是目前局部晚期NSCLC的标准治疗方案，中位PFS时间为8~10个月，5年生存率约为15%。
Imfinzi（Durvalumab）是一种人类单克隆抗体，与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 PD- 1 和 CD80 的相互作用，抵抗肿瘤的免疫逃避策略，并释放对免疫应答的抑制。
研究目的
PACIFIC研究探索局部晚期不可手术的非小细胞肺癌在标准同步放化疗后，未进展者给予度伐利尤单抗维持治疗的疗效及安全性。--
研究设计
III期、安慰剂对照研究，纳入不可手术的III期非小细胞肺癌患者，PS评分0-1分，患者接受至少两周期化疗后同步放疗且达到SD以上疗效，放疗总剂量60~66Gy。研究基于年龄(65周岁)、性别、吸烟状态进行分层。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为度伐利尤单抗组或者安慰剂组。度伐利尤单抗治疗上限为12个月。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS和OS，次要研究终点包括ORR、DOR及至远处转移出现时间等。--
研究对象
2014 年5 月至2016 年4 月共入组713 名患者，共计709例患者随机，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别入组473例和236例患者，两组患者基线特点均衡可比。--
主要结果
至2021年1月，两组分别有55.5%和65.4%的患者出现死亡事件。全组中位随访时间34.2个月，截尾患者中位随访时间61.6个月，两组分别有49%和34.7%的患者完成了12个月的治疗。疾病进展后，分别有48.5%和58.6%的患者接受后续治疗，最常见的均为化疗，两组分别为33%和35.9%。
5年更新时，两组中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.72 (95% CI, 0.59-0.89)，5年OS率分别为42.9%和33.4%。两组中位PFS分别为16.9个月和5.6个月，HR=0.55。5年PFS率分别为33.1%和19.0%。
在不同亚组分析中均观察到了PFS和OS的获益，但在PD-L1＜1%的患者中未观察到OS的获益。
两组至远处转移出现时间的HR=0.59。两组新发病灶出现率分别为24.2%和33.3%，脑转移出现率分别为6.5%和11.8%。两组ORR分别为29.8%和18.3%。中位DOR分别为未达到和18.4个月。度伐利尤单抗组出现客观响应的患者，在1年、3年、5年时候，响应持续率分别为81.1%、58.7%和51.1%；安慰剂组1年、3年、5年响应持续率分别为60.5%、34.5%和0%。单因素分析发现，年龄＜65周岁、在诱导期间出现客观响应、PS评分0分、顺铂使用、亚裔人群与较好的预后有关；多因素分析发现年龄小于65周岁，非鳞癌、PS评分0分以及亚裔患者仍然与较好的OS有关。
安全性分析：度伐利尤单抗组的不良事件发生率为68%，而安慰剂组为53%。两组免疫相关的不良反应发生率分别为24%和8%。两组严重肺炎（3~4级）发生率分别为3.4%和2.6%。度伐利尤单抗组中有6.3%的患者因肺炎中断治疗，而安慰剂组为4.3%。 因此，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法，安全性可管理，可以改善PFS长达11个月。对局部晚期不可切除的III期肺癌患者而言，放化疗后接受PD-L1抗体免疫治疗是一种新的选择。
接受度伐利尤单抗治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲劳（23.8% vs.20.5%）、呼吸困难（22.3% vs. 23.9%）以及腹泻（18.3% vs.18.8%）。
2022年更新的长期随访结果显示，不可切除III期NSCLC患者CCRT后度伐利尤单抗巩固治疗组的5年总生存（OS）率达到42.9%，对照组为33.4%；5年无进展生存（PFS）率为33.1%，对照组为19%。
结论
在同步放化疗后未进展的III期不可切除非小细胞肺癌，度伐利尤单抗巩固治疗带来持续的PFS和OS的获益。
【评论】
Durvalumab是第一个在III期NSCLC患者带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。
历史数据显示III期不可切除的NSCLC患者经过同步放化疗后PFS为8~10个月，为何在PACIFIC研究中对照组PFS仅为5.6个月？PACIFIC研究的分组是在同步放化疗后6周开始的，如果加上临床试验研究中的随机化时间6周，因而PACIFIC研究中对照组PFS的时间与历史数据相当。
PACIFIC研究中免疫巩固治疗的ORR为28.4%，对照组为16%，为何ORR的提高不是很显著？ PACIFIC研究中的免疫巩固治疗入组的人群是在同步放化疗达到SD以上疗效的患者。近年来的研究已证明，免疫效应是放疗控制肿瘤的机制之一。从这一“放射--免疫”机制的角度来分析，免疫巩固治疗与同步放化疗受益人群方面具有交叉，因而更重要的是体现在延长患者的免疫反应时间，即PFS。
PACIFIC研究中OS是否会有差别？ 目前III期不可切除的NSCLC经过同步放化疗后的中位OS为20个月，我们可以推测PACIFIC研究的OS应该会是阳性结果，原因有以下几点：
（1）免疫巩固治疗组显示PFS大幅度提升，以往不管在一线、二线治疗人群，众多临床试验都支持免疫治疗PFS可转化为OS的延长；
（2）START研究中，不可手术的III期NSCLC同步放化疗后达到SD的患者采用MUC-1多肽免疫治疗作为巩固治疗可明显延长患者OS（30.8个月比20.6个月）；
（3）已有回顾性临床研究显示，前期接受过放疗的患者使用Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的平均OS达到11.6月，显著高于前期未接受过放疗的患者（5.3个月）；
（4）已有回顾性研究显示，免疫治疗可改善肿瘤微环境，因而免疫治疗后出现耐药的患者可能具有更好的化疗反应性。
免疫表型具有可塑性。放疗不仅可以通过杀伤肿瘤细胞暴露肿瘤抗原，还可增强抗原递呈的活化和成熟，进而激发T细胞免疫效应。因而PACIFC研究中的同步放化疗方案可将部分“免疫荒漠型”患者转化为“免疫炎症型”，从而提高免疫治疗反应人群。
临床实践规范在免疫治疗时代的挑战。在肿瘤临床治疗实践中，患者在经过标准治疗后通常会选择观察和等待，待出现进展后再接受其它治疗。这是目前的临床实践规范。事实上，经过放疗或化疗后取得治疗效果的患者由于在治疗过程中出现了肿瘤细胞杀伤导致的抗原暴露、免疫抑制细胞的清除，更适合免疫治疗的效应发挥。未来，是否可考虑将免疫治疗应用在维持治疗阶段，值得进一步探讨。
针对中国人群的类似研究设计需要改变。在PACIFIC研究中，纳入的患者均是高加索人群。PACIFIC研究试验组和安慰剂组EGFR突变人群只有29例和14例，绝大部分纳入的患者是EGFR野生型。众所周知，高加索非鳞NSCLC人群和中国人群在驱动基因方面是有差异。如果将大量EGFR突变的人群也进行同步放化疗+巩固免疫治疗，结果会是一样吗？ 所以，我们不可照搬PACIFIC研究的数据用于国人的治疗。
【存在的问题】
如何在PACIFIC研究的基础上更进一步？目前，在一些动物模型的研究中显示，免疫检查点抑制剂联合放疗，有协同效应，优于单纯放疗，且在放疗开始后尽早使用免疫检查点抑制剂效果更好。目前正在进行这方面的临床研究探索（ETOP 6-14 NICOLAS研究）。
要解决的问题：
1、如何进一步细分III期患者从而制定相应治疗策略
2、探索不同临床亚型的最佳综合治疗策略：最优的化疗方案?最优的放疗计划?可切除患者的外科治疗策略?
3、免疫治疗的加入出现曙光，仍需解决的问题：最佳生物标记物？最合理的联合治疗模式？最佳的治疗时间？靶向药物治疗的地位？
4、这不是一个精准医学研究。需要有生物标记物。
5、疗效的评估？
6、失败的模式是什么？需要精细分析。
参考文献
- Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, Vicente D, Planchard D, Paz-Ares L, Vansteenkiste JF, Garassino MC, Hui R, Quantin X, Rimner A, Wu YL, Özgüroğlu M, Lee KH, Kato T, de Wit M, Kurata T, Reck M, Cho BC, Senan S, Naidoo J, Mann H, Newton M, Thiyagarajah P, Antonia SJ. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311. doi: 10.1200/JCO.21.01308. Epub 2022 Feb 2. Erratum in: J Clin Oncol. 2022 Jun 10;40(17):1965. PMID: 35108059; PMCID: PMC9015199.
Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer - PubMed (nih.gov) - Antonia SJ., et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017; 377(20):1919-1929.
Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer - PubMed (nih.gov)
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