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埃克替尼在伴有 EGFR敏感突变Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌术后辅助治疗的应用
评价者：梁乃新, 文献合成者：梅世琪
评价文献：
He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage Ⅱ-ⅢA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer （EVIDENCE）：A randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2021, 9（9）：1021-1029.
证据水平1a。
背 景以铂类为基础的辅助化疗是Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者的标准治疗方案。CTONG1104/ADJUVANT研究数据表明早期EGFR敏感突变型NSCLC患者可从表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）靶向药物的辅助治疗中获益。
埃克替尼作为早期肺癌术后辅助治疗缺少Ⅲ期临床研究数据, 尚无直接比较埃克替尼与传统化疗疗效何者更优的临床研究数据。
目 的在进行了完全性切除的Ⅱ~ⅢA期EGFR敏感突变型NSCLC中, 比较埃克替尼辅助治疗的疗效是否优于传统化疗。
研究设计• 研究条件：中国29个医疗机构参与的EVIDENCE临床试验（NCT02448797）。
• 研究方法：多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。
• 研究时间：2015年06月至2019年08月。
• 研究对象：18~70岁已行完全性切除, 伴有EGFR突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者。
• 干预措施：365例患者进行入组评估, 322例符合入组条件的患者按1:1比例随机分配接受辅助化疗（长春瑞滨25 mg/m2 d1、d8, 顺铂75 mg/m2 d1, q3w; 或培美曲塞 500 mg/m2 d1, 顺铂75 mg/m2 d1, q3w; 共4个疗程）或者辅助靶向治疗（埃克替尼 125 mg tid, 持续24个月）。因患者意愿等原因, 埃克替尼组有10例出组, 化疗组有29例出组。最终埃克替尼组151例、化疗组132例患者纳入全分析集（患者完全性切除术后8周, 开始进行辅助治疗, 直到试验治疗计划完成、患者疾病复发或死亡以及无法耐受的毒副反应出现）。研究流程见图1。
• 评价指标：无病生存期（disease-free survival, DFS）、总生存期（overall survival, OS）, 药物的安全性、耐受性和生存质量。
主要结果中位随访时间为24.9个月, 结果达到了预期的研究终点。埃克替尼组患者的中位DFS为47.0个月, 化疗组患者的中位DFS为22.1个月, 风险比为0.36（95%可信区间0.24~0.55）, P<0.001, 差异有统计学意义。3年无病生存率分别为63.9%和32.5%。埃克替尼组患者的3/4度治疗相关毒副反应发生率远低于化疗组患者, 分别为7（4%）vs. 83（60%）。
结 论埃克替尼作为EGFR敏感突变Ⅱ~ⅢA期NSCLC靶向辅助治疗与传统辅助化疗方案相比, DFS显著提高, 且3/4度毒副反应发生率显著降低。
评 论Ⅱ~ⅢA期肺癌经过外科根治性切除术后, 仍需要辅助治疗是目前的共识。LACE荟萃分析提示术后辅助化疗仅可以提高5%的5年生存率, 远远不能满足临床的需求。随着基于基因突变分子分型的肺癌精准医学时代的到来, 晚期肺癌EGFR敏感突变患者可以从EGFR-TKI治疗中相较传统化疗获益, 而具备此类分子特征的肺癌患者能否从术后辅助EGFR-TKI治疗中获益, 逐步成为关注的焦点。EVIDENCE研究取得了初步DFS获益, 与CTONG1104/EVAN/ADAURA研究交相辉映, 逐步证实了术后辅助靶向治疗的安全性、有效性。然而, 回到让术后患者OS获益的初心, 我们还应该思考以下10个方面的内容, 以深刻理解目前证据链的完备性以及未来研究的发展方向。
（1）认识临床研究的设计初衷。从临床设计解读研究的初衷, 是理解一项临床研究的基础。EVIDENCE与CTONG1104/EVAN研究均直接挑战术后辅助化疗, 争取实现“去化疗”化, 这和ADAURA设计中首先接受术后标准化疗, 取得现有5%的生存获益相比, 虽然在伦理上跳了一步, 但顺应了精准医学时代靶向治疗优势, 也必然带来缺乏术后辅助化疗获益叠加的不足。而研究对照组的选择, 也是综合多种因素的结果。对照组选择安慰剂、与对照组选择标准化疗、与对照组允许疾病进展后交叉入组、与对照组为同类药物的标杆, 虽然都是达到研究终点, 但价值迥异。
（2）鉴别临床研究的证据等级。作为Ⅲ期研究的EVIDENCE与CTONG1104/ADAURA, 与Ⅱ期研究的EVAN研究, 在研究期别上的不同, 为其在应用过程中产生的证据级别产生了一定差异。同时, 患者入组的人种、地域、参与临床研究中心的临床水平等, 都会直接、间接影响最终的治疗效果, 进而影响整个研究的结论适用范围。因此, 重视临床研究的期别和执行层面的同质性和异质性, 对于更加深刻理解研究数据, 非常重要。
（3）纵向深入分析-理解-比较临床研究数据。对于研究数据的纵向审视, 有助于理解研究的优势和不足。EVIDENCE和CTONG1104均选择Ⅱ~ⅢA期患者, Ⅱ期患者与Ⅲ期患者, 其复发转移风险是否相同?N0与N1患者、N1与N1+N2、N2患者, 复发转移机制与风险是否相同?参考EVAN研究, 单纯ⅢA期但接受明确R0切除（最上1组淋巴结清扫为阴性, 单侧清扫超过6组淋巴结）的患者, 最新数据提示具有良好的DFS和OS, 是否提示手术的规范性、彻底性的重要性?N1淋巴结漏诊和N2淋巴结非en-block切除, 是否对研究有影响值得研究。术后辅助临床研究的结果受多种因素的影响, 从自身内部数据的更加严格、精确的要求, 是非常需要重视的问题, 也是中国研究走向世界的关键点之一。
（4）横向拓展分析-理解-比较临床研究数据。同样作为一代EGFR-TKI的术后辅助治疗, 临床研究的数据差异需要多角度分析思考。CTONG1104的DFS优势遗憾没有转化为OS的胜利, 而2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）报道EVAN研究的OS高达84.21个月, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）为42个月, 而EVIDENCE能否继续保持DFS的优势进一步转化为OS的胜势还有期待。ADAURA的DFS数据优势究竟是三代药不可逆结合、血脑屏障的保护、更长时间的药物覆盖, 还是化疗叠加靶向治疗的隐性优势?一代药物均回避了ⅠB期患者入组, 而面对ADAURA研究提供的线索, 是否有一代药物探索ⅠB期的可行性?埃克替尼作为国产原研1.1类新药, 是否可能通过全球多中心研究跨地区、人种验证对EGFR敏感突变术后肺癌人群的效力?在研究protocol框架下, 研究者通过系统性横向梳理现有研究数据, 一定会对未来的发展方向选择有所裨益。
（5）注重设计类似但结论不同的研究启示。相对于国内术后辅助EGFR-TKI的全面胜出, 同属东亚人群的日本IMPACT研究未能证实对于完全切除的EGFRm Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者, 辅助吉非替尼的DFS优于辅助化疗, 其中位DFS为吉非替尼组35.9个月 vs.顺铂+长春瑞滨组25.0个月, 吉非替尼组对比化疗组有数值的延长。然而, KM曲线在术后5年左右开始重合, DFS无显著性差异（P=0.63）, 中位OS两组均尚未达到, 且5年生存率没有显著差异, 吉非替尼组78.0% vs.顺铂+长春瑞滨组74.6%（P=0.89）。对标EVIDENCE研究的“开口笑”KM曲线, 究竟是临床研究入组的差异, 还是药效的差异, 为何日本数据不但差异不同, EGFR-TKI组和化疗组曲线交织的趋势都与国内研究不同, 而最终OS没有获益却趋同[1]。相同研究设计、药物使用但结论不同的研究, 值得尊重, 值得深思。
（6）“ME BETTER”引导新型“头对头”研究。针对EGFR敏感突变的一代、二代、三代EGFR-TKI为患者带来福音的同时, 也为医疗选择带来困扰, 临床研究更不能每个药物都重复雷同但有细微差异的protocol, 从而使得自身研究获得优效性的同时, 各个研究直接不具备直接比较的科学基础。从“ME TOO”到“ME BETTER”, 是指挥棒的重要方向性调整, 也必将引领临床研究的大变革[2]。术后辅助EGFR-TKI至今尚无“头对头”的研究设计与比较, EVIDENCE研究展示了优异的疗效, 同时, 如能开展和一代、三代其他药物的“头对头”的比较研究必将万众瞩目。
（7）精准医学技术体系更新引导临床研究换代。精准医学技术体系的进步对肺癌术后辅助临床研究的影响逐步增强。从CTONG1104发表的MINERVA评分模型提示, 对于病灶本身的分子特征进行深刻分析, 在EGFR突变之外寻找术后辅助治疗成败的影响因素, 是卓有成效的[3]。而无论是基于大PANEL的二代测序（next generation sequencing, NGS）检测还是定制化检测进行分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）的检测, 均有望在术后辅助靶向治疗领域进一步精确指导患者分类与治疗策略。EVIDENCE研究同样通过中心实验室收集标本, 支持大量后续分析及标志物分析, 期待进一步解析术后辅助EGFR-TKI疗效的影响因素。
（8）肿瘤定义更新引导临床数据认知迭代。2022年, Douglas Hanahan再次补充定义了肿瘤的特征[4]。除了2000年提出的6项获得性特征之外, 2011年引入的2个临时“新型特征”：细胞能量学（现在被更广泛地描述为“细胞代谢重新编程”）和逃逸免疫破坏（已经被充分验证, 是肿瘤核心特征的一部分）。2011年版本进一步纳入“促进肿瘤炎症”作为第2个赋能特征, 补充了“基因组不稳定和突变”。上述2个特征共同参与了激活肿瘤生长和进展所需的8个功能性的标志性特征。2022年Douglas Hanahan再次总结一些新型特征和赋能特征, 包括“解锁表型可塑性”、“非突变表观遗传重编程”、“多态微生物组”和“衰老细胞”。随着对肿瘤认知的特征深刻理解, 相应对于术后辅助靶向治疗中面对的MRD肿瘤的特征的进一步解析, 必将为临床设计更加符合抗肿瘤生物学原则的研究, 提供借鉴和指导。
（9）群体精准医学与个体精准医学的交融。无论基于上述哪项肺癌术后辅助临床研究的数据, 我们目前只能得出初步结论, 具备EGFR敏感突变的患者, 可能从EGFR-TKI的术后辅助治疗中获益。然而, 临床是具体到个人的personalize治疗, 究竟哪种药物治疗最好, 依靠目前的研究数据是无法从逻辑和客观上实证的[5]。精准医学未来的方向一定是从群体精准进一步拓展到个体精准。因此, 究竟哪位患者从哪种治疗中进一步获益, 是需要基于更加精确、细致的分子分型的临床研究才能逐步探索出来的。
（10）从社会学层面看待临床研究的进步与不足。Ⅱ/Ⅲ期临床研究, 主要观察安全性、有效性。然而现代医学不仅仅是数理科学, 也是人文科学、社会科学。一项研究的数据能否被全社会采纳的程度, 不仅仅取决于疗效, 还要取决于药物经济学、社会心理学等维度。对标EVIDENCE和其他术后辅助靶向治疗的研究, 用药方式、用药时长、停药时机、动态检测指标、副作用分级以及对患者恢复正常工作生活、恢复社会生产力的程度、长期靶向治疗与化疗有时间节点的限制之间的差异, 均需要全面考量。
【关键词】 非小细胞肺癌; 辅助治疗; 埃克替尼
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.01.008
参考文献: [1]TADA H, MITSUDOMI T, MISUMI T, et al. Rand omized phase Ⅲstudy of gefitinib versus cisplatin plus vinorelbine for patients with resected stage Ⅱ-ⅢA non-small-cell lung cancer with EGFR mutation (IMPACT)[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(3): 231-241. [2]YAO X, DU N, HU S, et al. Rapid advances in research on and development of anticancer drugs in China[J]. Biosci Trends, 2019, 13(5): 461-463. [3]LIU S Y, BAO H, WANG Q, et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage Ⅱ-Ⅲnon-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 6450. [4]HANAHAN D. Hallmarks of cancer: New dimensions[J]. Cancer Discov, 2022, 12(1): 31-46. [5]KARAGIANNAKOS A, ADAMAKI M, TSINTARAKIS A, et al. Targeting oncogenic pathways in the era of personalized oncology: A systemic analysis reveals highly mutated signaling pathways in cancer patients and potential therapeutic targets[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(3): 664. 全文刊登于《循证医学》2022年 第22卷 第1期 |
