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近日，有关信迪利单抗的ODAC会议引起了大家的极大关注。事实上，跳出此次审评本身的前因后果以及中国创新药出海成败的讨论，我们还可以从医学伦理和临床试验的角度进行更多的反思。医药魔方Med（ID：yiyaomofangmed）就此采访了广东省肺癌研究所吴一龙教授。本文将就其中精华观点进行分享。
FDA ODAC此次针对信迪利单抗的上市审评会议引起制药行业的高度关注，被视为中国创新药出海/国际化的风向标事件。
ODAC会议中，专家对ORIENT-11研究的疗效、安全性数据都没有异议，但最终结果却以14:1投票要求申办方“额外补充临床试验来证明对美国患者和美国医疗实践的适用性”，这也意味着信迪利单抗仅凭中国临床数据在美国获批上市基本无望。
Ⅰ 欲戴皇冠，必承其重
我很早就在关注这个事情，这也是我非常关心的一件事情。
一方面，毕竟现在中国的PD-1这么多，大家都在思考下一步应该往哪里走，出海做国际化当然是出路之一。另一方面，我们中心也与信达合作开展了许多临床试验，最近刚刚完成了一项小型的早期探索性研究，试探一下与K药头对头的研究，这个结果也可能会在今年ASCO上公布。
另外，信达毕竟跟其他公司有很大不同，礼来作为它的合作伙伴，美国本土公司与中国Biopharma的合作能否闯出一条路来，也是非常有意思的看点。
作为国际人用药品注册技术协调会（ICH）的中国协调员之一，我前几年参与了ICH17中关于临床试验多样性相关文件的修改、规制工作，对这一块有很深的体会。
为什么国际上会提出多样性（racial and ethnic diversity）的问题？这是因为，近年基于循证医学和精准医学的理念开展临床研究的时候，我们确实看到了不同人种之间的差异。比如说，很多情况下，东亚人的疗效比高加索人要好一些，毒性稍微低一点。
即便是罕见突变人群甚至罕见病，现在都提倡全球一起联合开展研究。比如说，有研究人员针对肺癌发生率0.1%的NTRK突变开展了一项试验，虽然没有进行随机对照，但是动员了全球几乎大部分的国家参与进来，每个地区贡献一例两例，就把多样性给体现出来了。总而言之，临床试验面对的是全球人群，并不是某个国家的单个人群。这一次FDA提出来，我们应该更加重视、汲取经验，后续不断改进。
Ⅱ 从FDA申报角度
虽然FDA肿瘤学卓越中心（OCE）主任理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）曾经提到过，中国有一些数据是可以拿去FDA申报的，但他并没有说所有中国数据都可以拿到FDA去申报。
在我看来，如果是美国尚无上市药物的适应证或罕见病领域，中国数据可能会有成功的希望；但是对于晚期肺癌一线来讲，PD-1简直太多了，美国自己都批了六七个，中国除了信达走在前面，后面还有二十来个。这个事情的发展已经脱离了科学研究规律，FDA当然会进行非常严格的要求。
当然，经过这一次ODAC会议的讨论，FDA会不会竖立一个“门槛”，要求后续申报临床试验的种族多样性来保障研究数据的“普适性”，这一点又变成新的疑问，需要与FDA监管政策的“灵活性”放在一起考虑。
回过头看，我们应该承认中国的监管体系与国际上像美国欧盟的监管体系，仍然存在一定差距，很多东西都还在学习之中。ORIENT-11研究毕竟是在彼时的监管环境下完成的，倘若一开始并没有定下更高的目标，本来就会有非常大的落差。受到FDA的挑战，我觉得完全是正常的。
这件事对于后人最大的启发或许在于，如果想去国际上叱咤风云，一定要在一开始就按照国际标准设计并执行临床试验。
ⅢN 站在临床研究者的角度
我的观点很明确。你赢了一个目前在用的标准治疗方案之一，OK，不错；但你没赢目前在用的最好治疗方案，那就不是在满足unmet need。你想方设法满足一个有差距的监管要求，最好的方法就是在这样的环境中生存；你要在更舒适的环境生存，你就要满足更高的监管要求。2016年之前我们临床研究存在诸多问题，2017年一夜之间就变成厉害了我的国？这种不符合事物规律的事情岂不值得我们深思吗？
信达是伟大的，他是先行者的悲剧，后来者应该的是反思和致敬。正因为信达走在前面，才暴露出今天我们的优势在什么地方，不足又在什么地方。这一次FDA完全没有提到研究数据的问题，但人家挑战了临床试验多样性，伦理学病人优先的原则，以及如何保障研究质量可靠性的问题。
这是一堂非常好的课，能够让我们学到很多，也警醒我们很多东西，从监管部门、药政部门、研究者到制药企业的创新药领域各个链条从业者，都可以从中细细体会，投机取巧的方法在现代社会是走不通的。
Ⅳ 伦理学问题必须引起足够的重视
FDA提到，2019年中国已经有了新的标准治疗，却继续拿一个“已经过时”的方案作为对照组且未充分告知入组患者，一定程度上存在伦理和GCP依从性问题，我觉得这一点的杀伤力最大。
去年我就在一次CDE-CSCO联办的会议上提出了这个问题，为什么直至现在仍然能够把一个“并非最先进的方案”作为对照组？伦理学问题必须引起足够的重视，不能让很多人还是这样做，对病人是“极为不利”的。
你可以说，研究开始之前中国尚未批准同类新药,但是到了第一个PD-1批准上市、写入指南以后，即便试验没完成，严格遵循伦理学标准就必须告知患者（书面知情同意书），最新的标准治疗已经不是化疗了。
快速跟随（fast-follow）毕竟有一定的窗口期，然而很多公司却采取了“这个东西之前是这样的，我就继续糊涂下去”的态度。这从伦理学角度来讲是万万不该的。作为医药行业的一份子，我们不能忘记，真正的临床试验最需要保证的前提是——病人能够从中获取最大的生存获益。
我已经呼吁很多次，如果现在再出来一个PD-1来跟化疗头对头的试验方案，早就应该把其毙掉了。无论是监管部门，还是CRO公司，不应该做这样的一个临床试验，这是完全不对的。
不仅在免疫治疗如此，靶向治疗也是同样的道理。比如说ALK抑制剂，国内已经在克唑替尼之后批准了很多新药，但现在仍然有新开临床试验将克唑替尼作为对照，尽管指南中仍然将其列为一线用药，但是从伦理学上这是不被允许的；还有三代TKI抑制剂，仍然将吉非替尼作为头对头比较的对象，这也是不对的。
这次ODAC会议给所有人敲响了一个警钟——我们在选择对照组的时候，必须以病人的利益最大化来进行考虑。
Ⅴ 着眼未来，学会反思
我想，临床试验设计者必须充分预期到五年之后会出现什么样的情况，这样设计的临床试验才有更高的价值。现在处于一个瞬息万变的时代，如果只看眼前、不看未来的话，你可能会上市，你可能会得到一时的获益，但上市之后同样会碰到很多问题，因为治疗标准都变了，是不是？这对制药企业、对临床研究者提出了一个非常新的考验，如何前瞻性地去看待问题。
当时很多家公司曾来找我做PD-1，我已经指出这点不对。最近国际上有一家号称拥有PD-1改良的最好的公司来咨询我，打算开一个国际多中心临床试验，包括中国、东南亚等国家，初始设计仍然用化疗作为对照，我马上就告诉申办方这样是完全违背伦理的。后来他们听取了建议，计划去掉化疗组，采取标准治疗作对照；但这样以来，就要再想一想了，能不能做出来，现在还在进一步调研。人家已经吸取到这样的教训了，我们自己有没有做到呢？可能需要打一个问号。
Ⅵ 临床医生与临床试验
GCP的全称是Good Clinical Practice。我们看到很多临床试验做得好的地方，临床实践也是做得好的。
因为临床试验有很多严格的要求，包括如何随访病人，如何观察不良事件……这一套学会的话，到临床上去用，水平会大大提高。广东省肺癌研究所积累了二十多年的经验，每个人都是临床试验的好手，这套东西自然而然会用到临床实践上。
举个例子，很多地方的临床实践，评判病人治疗效果时，在病历上就写个好，这句话就不是一个Good Clinical Practice；严格意义上的好，不能简单说好还是差，必须注明肿瘤缩小多少，是否达到PR等，必须要有这样的一些数字出现。
循证医学（Evidence-basedMedicine，EBM）的核心是临床试验，既包括随机对照试验（RCT），也包括研究者发起研究（IIT）等。只有从临床试验中不断总结和学习，才能够提炼规律、提高自身水平。如果永远不参与临床试验，没有自己参与产出的证据，只能永远跟随，人家说什么我做什么。我认为，从事基础研究的应该是只有极少数感兴趣的医生，大部分人既没有足够的精力钻研科研，思维方式也更适合做临床研究，后者才是大部分临床医生应该做的事情。
ⅦN 对临床试验的信心，我们有吗？
2016年BMJ发文指出80%的中国研究质量是不够的。现在是2022年，我们不妨想一想，六年时间足以产生质的变化吗？
所有事物的自然变化都是一个漫长的过程。就拿中国胸部肿瘤协作组CTONG来说，从2000年开始积累，才有了今天的经验，头几年直至今天，很多东西都是在不断的学习。一定的量变的积累才有质的变化，这需要时间。难道2016年一宣布改革，所有人都马上变成非常精通、非常符合国际标准的临床试验从业者吗？显而易见，这是违反事物发展规律的。
但由于PD-1的普适性非常好，适用于许多瘤种，所以一下子带来“全民临床试验”的热潮。以前没做过临床试验，都来做临床试验，质量肯定有不如人意的地方。反感人家拿五年前的观念来评判今天的中国数据之前，所有人不妨扪心自问，你真的很了解临床试验吗？
我们接触了非常多的I期临床试验，不得不承认存在很多的问题：
第一，有些申办方把入组病人疾病进展的判断，或副作用因果关系的判断收归由他们自己来决定。美其名曰，要通过申办方来确定，而不是研究者来确定。这里存在数据操作空间。为什么不是临床一线医生评判的进展，居然是申办方说了算？这个肯定就不对了。
对此，我非常反对也不允许，最后的决定肯定应该由研究者做出判断。最近一次在跟CDE讨论有关不良事件（AE）判定的话题时，我提出来、大家达成的共识是，整个临床试验的leading PI（主要研究者）必须对所有的AE判定负起全面的责任，做一些把关，而不是由申办方单方面来决定。
第二，部分CRA（临床监查员）可能出于某些压力，居然“逼”着研究者改掉副作用，这种情况也不少见。
第三，I期临床试验入组速度那么快，这也是不符合临床研究规律的现象。不是说病人多就入组快，I期临床试验有其自身的入组规律，想快都快不了。入组速度太快，大概率存在很多不符合GCP规范的地方。
第四，国内PI一个人同时牵头多个同类的临床试验，如何去保证公正性？同时牵头那么多项临床试验，如何去保证足够的精力同时顾及到这些东西？
第五，申办方开展临床试验理应由医学部门发起，但现在很多销售团队都参与其中，这样一来，病例选择是否会出现很大的偏差，也是不得不担心的问题。 ……
即便是现在，国内的临床试验质量控制确确实实存在这样那样的问题，我们更应该反思如何提高自己，而不是埋怨人家拿五年前的标准来看待我们。
个人对此是悲观的，过去急功近利的心态毁掉了多少事情。我很担心如果再这样下去，等到哪一天全球对中国研究数据彻底失去信任，我们那时候就更艰难了。
如果按照当前的内卷风气继续走下去，我仍然是悲观的。但是如果这一次信达事件能够敲响警钟，大家重新从头好好学习临床试验法规文件，一起认认真真的做临床试验，应该就有改变的可能。
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