I期肺癌首选手术？放疗有话说

编译 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 陈志勇

2015年，美国MD Anderson癌症中心放疗科张玉蛟教授在The Lancet Oncology杂志发表了一项关于可手术I期非小细胞肺癌治疗选择的临床研究，结果提示对于I期患者接受立体定向放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)，无论是3年的PFS,OS还是毒副反应，结果均不亚于手术治疗，研究结论对I期肺癌首选手术的理念提出了挑战，颠覆了传统认知，可谓一石激起千层浪。
此项研究结果来源于因病例入组缓慢而提前关闭的两项III期前瞻性随机临床试验(STARS：NCT00840749和ROSEL：NCT00687986)。入组标准为临床分期T1-2a(<4 cm)N0M0，评估可耐受手术的患者。观察终点为总生存期。该研究最终有58例患者进入分析，其中31例患者接受立体定向放射治疗SABR， 27例患者接受根治性手术。作为挑战传统认知的研究，伴随着惊喜，各种争议也纷至沓来。整理了当年争议热点：1，研究来源于两个提前关闭的临床试验、样本量小、随访周期短；2，部分患者无病理，或病理分期不充分；3，手术组非癌症相关死亡率高，VATS手术使用率低，且疗效较历史对照偏低。虽然当年研究组已对这些问题给予了相应的回应，但是争论的声音仍不绝于耳。
时隔六年的2021，同样是在The Lancet Oncology杂志，张玉蛟教授带着全新的数据给这个话题再次加热。研究使用的是修订版STARS方案，针对既往争议环环相扣。放疗组单臂前瞻性入组80例，接近既往放疗病例数3倍，同时倾向性分数匹配手术组，中位随访时间长达5.1年。此外，放疗组90%以上接受EBUS明确病理分期，而手术组接近60%，且全部为胸腔镜下肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术（VATS L-MLND）。研究数据2021-9-13在线发表，下面就来分享此项研究。





张玉蛟教授团队在2015-9-1至2017-1-31期间，共招募了80例初治可切除T1-2a(<3 cm） N0M0 NSCLC患者, 均在MD安德森癌症中心接受SABR治疗，中位随访时间为5.1年(IQR3·9–5·8)。80例患者中79%为腺癌，Ia期占比65%，Ib期占比35%，67%为周围型肺癌，33%为中央型肺癌，结节直径平均值为1.83cm，所有患者经充分评估肺功能，90%以上患者通过EBUS确认肺门及纵隔淋巴结为阴性。SABR治疗均在4天内完成，期间耐受性良好。在SABR组入组期间，共收集352例接受胸腔镜下肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术（VATSL-MLND）患者建立手术组数据库，通过倾向性评分匹配分析筛选出80例，其中约60%术前完成EBUS病理分期。

截至2020-9-30，SABR组10例患者死亡，中位OS未达到。首要研究终点为3年OS率，手术组与SABR组均为91%(95% CI 85–98)，多因素分析两组间无统计学差异，(hazardratio 0·86 [95% CI 0·45–1·65], p=0·65)。5年的OS率分别为87% vs 84%。

SABR组15例患者出现进展，中位PFS未达到。手术组和SABR组的3年PFS率分别为88% vs 80%；5年的PFS率为80% vs 77%。手术组和SABR组的肿瘤特异性存活率相似，3年数据分别为97% vs 95%，5年数据分别为93% vs 92%。

SABR治疗耐受性好，没有4级以上的毒性，仅1例患者发生3度呼吸困难合并2度肺炎及肺纤维化，总体没有严重不良反应记录。手术组90天内无死亡病例，38%患者出现肺部不良反应，13%出现心脏不良反应。统计5年内任何复发模式，SABR组疾病复发率为17.6%，其中出现局部复发概率6%，区域复发13%，远处转移9%；手术组出现局部复发概率1%，区域复发3%，远处转移4%。

结论：对于I期可手术非小细胞肺癌，SABR治疗无论是PFS还是OS均不亚于手术治疗，因此SABR同样是一个优选方案，但是强烈推荐治疗前进行MDT讨论。


讨论：研究结果是否意味着I期可切除非小肺癌，放疗可以取代手术，对这个结论还需持谨慎态度，作者也给出了一些解答。1）从研究本身而言：虽然研究较前有更大的样本量，更严谨的诊疗过程，更长时间的随访，也不无缺点，首先不是随机对照临床研究，其次手术组没有标准的方案；单臂入组存在的选择性偏倚；允许PET至放疗间隔较长时间，可能存在肿瘤发展甚至上调分期等，因此还需要通过更多的高质量随机对照临床研究来进一步证实结论。
2）从临床指征而言：大于3cm结节不在本研究之列，更大的肿瘤局部放疗控制性下降的同时，本身也具有更高的转移风险。另外，超中央型肺癌也不建议SABR放疗，因为与危及器官(OAR)关系紧密，过高的生物等效剂量（BED）难以实现。最后，研究也无法说明更低的生物等效剂量（BED＜130Gy）与手术对比的结果，这就对各中心的技术及质控有较高要求。





后记：对于I期可切除非小细胞肺癌，放疗是否可以取代手术？笔者认为在高选择性的患者中，通过MDT讨论，严格质控的情况下，放疗可以作为优选方案之一。但是要想全面挑战手术地位，还需要更多的高质量随机对照研究进一步证实，同时也期待SABR结合免疫治疗的临床研究结果给这个议题带来更多的火花。





参考文献：
1, Joe Y Chang，et al.Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Lancet Oncol 2015
2, Joe Y Chang，et al. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS): long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery. Lancet Oncol 2021