PORT-C：病理IIIA（N2）非小细胞肺癌完全切除和辅助化疗后的术后放疗

术后放疗(PORT)在切除后病理IIIA（N2）非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用尚未明确。

目的：评价应用现代技术的PORT对病理IIIA（N2）NSCLC患者完全切除和辅助化疗后生存和安全性的影响。

设计、设置和参与者：
PORT-C随机临床试验在2009年1月至2017年12月期间对394例经完全切除和4个周期铂类化疗治疗的病理IIIA（N2）NSCLC患者进行。数据分析时间为2019年3月至2020年12月。

干预措施：患者被随机分为PORT组(n = 202)和观察组(n = 192)。PORT总剂量为50 Gy。

主要结果和指标：
主要终点为无病生存期(DFS)。次要终点包括总生存期(OS)、局部无复发生存期(LRFS)、无远处转移生存期和毒性作用。

结果：
共纳入394例患者，364例符合条件，中位(范围)年龄为55(25-70)岁。男性202例(55.5%)，女性162例(44.5%)。中位随访时间为46.0个月(95% CI, 41.9-51.4)，报告了230个DFS事件。PORT组184例，观察组180例。PORT组3年DFS率为40.5%，观察组为32.7%(中位数为22.1，观察组为18.6个月)，未经调整的DFS差异无统计学意义(风险比[HR]， 0.84;95%置信区间,0.65-1.09; P  =0 .20)，尽管在预先计划的探索性分析(检测淋巴结和阳性淋巴结数量分层分析，HR, 0.75;log-rank p  =0 .04)。3年OS率为78.3% vs 82.8% (HR, 1.02; p  =0 .93)， LRFS为66.5% vs 59.7% (HR, 0.71;95%置信区间,0.51-0.97; p=0 .03)。对于310例方案患者(140例PORT和170例观察患者)，PORT显著改善了DFS (42.8% vs 30.6%;人力资源,0.75;95%置信区间,0.57-1.00; p  =0 .05)， OS (HR, 0.83;95%置信区间,0.53 -1.30; p  =0 .41)。两组3年仅局部复发率分别为9.5%和18.3% (Fine-Gray HR, 0.55;灰色检验 p  =0 .04)。未观察到放疗相关的4级或5级不良事件。

在本3期随机临床试验中，病理IIIA（N2）NSCLC患者完全切除和辅助化疗后，PORT没有改善DFS。需要进一步研究哪些患者可能从PORT获益最大。

PORT-C研究（09-17年）PORT-C研究[17]：是一项来自中国医学科学院肿瘤医院单中心的RCT研究，旨在评估术后三维适形放疗（3D -CRT）/调强放疗（IMRT） 用于pIIIA-N2NSCLC患者根治性切除术后辅助化疗后的价值。2021年6月，JAMA Oncology公布了研究结果。
入组标准：pIIIA-N2 NSCLC接受了根治性切除术及术后4周期含铂双药化疗后无进展的患者并且符合下列标准，年龄18岁-70岁；ECOG评分 0-1；术前体重降低＜10%；术后肺功能：FEV1＞1L（或＞35%预期值，PO2≥70mmHg且PCO2＜45mmHg）。
排除标准：全肺切除术；有其他肿瘤史；术前化疗；活动性感染。

放疗技术：采用3D-CRT或IMRT。CTV包括：同侧肺门、纵隔7区及同侧纵隔；中央型病变需包含残端。放疗剂量为6MV-X线50Gy/2Gy。
研究终点：1）主要终点：无病生存期（DFS）；2）次要终点：总生存（OS）, 无局部区域复发生存（LRFS）,无远转生存（DMFS）和毒性反应。

研究结果：2009年1月至2017年12月，共394例患者纳入该研究，最终364例患者纳入分析（调整后的意向性分析，mITT分析）。PORT组184例患者，观察组180例患者。中位随访时间为46个月。mITT人群分析：1）DFS：PORT组、观察组分别为22.1个月和18.6个月。3年DFS分别为40.5% 和32.7%，两组未见显著统计学差异。但根据清扫淋巴结数量（DLN）和阳性淋巴结数量（PLN）进行探索性分层分析可见统计学差异（HR，0.75；95% CI，0.58-0.98；P =0.04）。2）OS：两组分别为未达到和81.5(95% CI, 61.6-101.4) 个月。3年OS分别为78.3%和82.8%（HR，1.02；95% CI，0.68-1.52；P = 0.93；分层分析HR，0.92；95% CI，0.61- 1.39；P=0.70）。3）DMFS：3年DMFS 分别为42.0%和38.2%，无差异。4）LRFS：3年LRFS分别为66.5%和59.7%，两组之间有显著差异。

mITT人群的DFS和OS

pp人群的DFS和OS

PP人群分析：PORT显著提高DFS（3 年：42.8% vs30.6%）和 LRFS（3年：71.9% vs58.4%），但未显著改善OS（3年：82.6% vs 83.1%）或DMFS（3年：43.6% vs 36.4%）。【PORT组有44例（23.9%）患者拒绝行PORT，观察组有10例（5.6%）患者接受了PORT，故两组分别有140例（76.1%，其中PORT 89.3%为IMRT，10.7%为3D-CRT）和170例（94.4%）患者纳入符合方案人群分析（PP分析）】备注：尽管放疗技术更好，放疗相关不良反应更少，但患者同样未获得OS收益。结果回答了一些人的疑问，3DRT的技术并不是Lung ART失败的关键因素。




安全性：无放疗相关4-5级毒性反应。≤2度放射性食管炎为36.6%（1度：27.3%；2度：9.3%），≤2度放射性肺炎为13.3%（1度：8%；2度：5.3%）。仅1例（0.7%）患者出现3度放射性肺炎。无3度放射性食管炎。

结论：

PORT-C研究表明，pIIIA-N2 NSCLC根治性切除术后辅助化疗后，PORT并未改善DFS，但改善了LRFS。需进一步开展研究识别能从PORT获益的人群。

讨论，1.安全性方面：PORT-C研究显示PORT是安全可行的。接受放疗的150例患者无严重毒副反应发生，仅1例3度放射性肺炎发生，这归功于现代放疗技术。PORT-C研究中的≥2度放射性肺炎（6%）和≤2度放射性食管炎（36.6%）均低于文献报道（文献报道分别为19%和50.7%）。这与研究中绝大多数患者采用IMRT（89.3%）相关。另外一个原因是研究中对危及器官的严格剂量限制。统计发现，研究中放疗患者平均肺剂量和肺V20仅为9.63Gy和16.73%。此外，CTV未包括对侧纵隔和锁骨上区域，同样使得危及器官受量很大程度上减低。放疗剂量选择50Gy也使得放疗毒副反应得到很好控制。
2.局部复发风险：pN2 NSCLC具有高局部区域复发风险（35%-60%），使用3D-CRT/IMRT技术进行PORT，可以保证放疗靶区的剂量充足，对局部控制作用较大。不过，PORT-C研究及Lung ART研究得到一致结论：尽管PORT可以降低LR，但均未显著改善DFS和OS。毕竟放疗还是属于局部治疗，主要解决局部问题，减少局部复发，而非系统性全身治疗；因此，单纯的术后放疗在未来人群的选择和探索，可能还是在于解决局部切除或淋巴结清扫不完全的患者。
3.随访重要性：PORT-C研究中观察组的OS远远高于预期，与PORT组OS相当，这可能与强化随访策略和有效的挽救治疗手段相关。严格的随访策略可以早期识别肿瘤复发从而及时进行挽救治疗，包括挽救性的放疗，这在临床实践上也是非常可行的。
4.本研究局限性：PORT-C研究最大的局限性就是患者随机后的依从性相对较差，尤其PORT组有高达21.7%的患者最终并未行PORT，而观察组有5.6%的患者实际接受了PORT。这无疑使得mITT分析中检测PORT带来DFS获益的难度加大。其次，单中心研究也是PORT-C研究的局限性之一。最后，入组时间长达8年，期间综合治疗有所改善，如对于EGFR敏感突变的患者，在辅助治疗或挽救治疗时，使用EGFR TKIs比化疗更加有效，这可能掩盖PORT的作用，而在PORT-C研究最初设计时并不能顾及到。

来源：
Hui Z, Men Y, Hu C, Kang J, Sun X, Bi N, Zhou Z, Liang J, Lv J, Feng Q, Xiao Z, Chen D, Wang Y, Li J, Wang J, Gao S, Wang L, He J. Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non-Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 1;7(8):1178-1185. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.1910. PMID: 34165501; PMCID: PMC8227450.

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