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帕博利珠单抗在晚期/转移性NSCLC治疗中已展现了持久的临床获益，正在进行的KEYNOTE-799研究（NCT03631784）旨在评估帕博利珠单抗（K药）联合同步放化疗（CCRT）治疗不可切除、局晚期III期NSCLC患者的临床疗效。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的中期结果显示，经过≥15周的随访，A组（鳞状/非鳞状）和B组（非鳞状）的ORR分别为67.0%和56.6%，≥3级肺炎发生率为8.0%和5.5%[1]。2020 WCLC公布了KEYNOTE-799研究增加6个月随访时长的最新数据。
诱导化疗联合免疫+同步放化疗联合免疫+巩固免疫治疗
KEYNOTE-799研究更新数据要点：
帕博利珠单抗+CCRT治疗不可切除、局部晚期III期NSCLC显示了具有前景的抗肿瘤活性。
- A组、B组患者的ORR均接近70%（A组69.6%，B组70.5%）。
- 对于大多数有缓解的患者，估计缓解持续时间（DOR）≥12个月。
- A组、B组患者1年OS率均大于80%。
接受帕博利珠单抗+CCRT治疗的患者的不良事件（AEs）的发生率与已经确认的CCRT对III期NSCLC的毒性以及帕博利珠单抗单药治疗的毒性情况一致。
- ≥3级肺炎的发生率：A组为9/112（8.0%），B组为8/101（7.9%）。
- 对于免疫治疗+CCRT观察到的≥3级肺炎的发生率在预期范围之内。
这项非随机、开放标签的II期研究纳入了≥18岁，既往未治疗，不可切除，病灶可测量，经病理证实的IIIA-C期NSCLC患者。主要终点是客观缓解率（ORR）（根据RECIST v1.1盲法独立中心评估）和≥3级肺炎的发生率（根据NCI CTCAE v4.0）。
- A组：患者接受1个周期的卡铂（AUC6）+紫杉醇（200mg/m2）和帕博利珠单抗（200mg Q3W）；3周后，患者接受卡铂（AUC2）+紫杉醇（45mg/m2 QW）治疗，共6周，并使用2个周期帕博利珠单抗（200mg Q3W）加标准胸部放疗（TRT）。
- B组：患者（仅非鳞状）接受顺铂（75mg/m2 Q3W）+培美曲塞（500mg/m2 Q3W）+帕博利珠单抗（200mg Q3W）治疗3个周期，其中第2和第3个周期联合TRT。
- 随后，A组和B组两个队列患者均接受了额外14个周期的帕博利珠单抗（200mg Q3W）治疗（图1）。
图1 KEYNOTE-799研究设计 结果：截至2020年7月30日，共有213例患者入组（A组112例，B组101例）。从开始给药到数据截止的中位时间，A组为15.5个月（10.6~20.8），B组为13.6个月（9.1~20.6）。
- ORR：A组为69.6%（95CI，60.2%~78.0%），B组为70.5%（57.4%~81.5%）。无论患者的PD-L1 TPS水平或肿瘤组织学类型如何，每个亚组的ORR均相似。
- DoR：A组和B组均未达到中位缓解持续时间（DoR）（图2）。
图2 KEYNOTE-799研究中两个队列的ORR和DoR数据 - ≥3级肺炎发生率：A组为8.0%（9/112），B组为7.9%（8/101）。两组分别有72例（64.3%）和47例（46.5%）患者出现了3-5级治疗相关不良反应（AEs）（图3）[2]。
图3 KEYNOTE-799研究：≥3级肺炎发生率 探索III期NSCLC免疫联合治疗最佳结合模式
对于不可手术切除的III期NSCLC，既往标准治疗是同步放化疗，但是患者的5年生存率低于20%。PACIFIC研究显示，同步放化疗后免疫巩固治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这为III期不可切除的NSCLC患者提供了新的治疗选择，也奠定了其作为标准治疗的地位。2018年ASCO年会上首次亮相的LUN14-179研究证实了同步放化疗后帕博利珠单抗维持治疗不可切除III期NSCLC患者的疗效和安全性。2020年Cancer杂志更新了结果，中位至疾病转移或死亡时间（TMDD）为30.7个月，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月，预估的1年、2年和3年OS率分别为81.2%、62%和48.5%，3-5级肺炎的发生率与单独放化疗的报道相似[3]。
本次KEYNOTE-799研究数据更新，帕博利珠单抗+CCRT治疗不可切除、局部晚期III期NSCLC显示了具有前景的抗肿瘤活性，且接受帕博利珠单抗+CCRT治疗的患者的不良事件（AEs）的发生率与已经确认的CCRT对III期NSCLC的毒性以及帕博利珠单抗单药治疗的毒性情况一致。这一疗效结果与PACIFIC研究、LUN14-179研究有相似之处，但更特别的是它将免疫治疗前移，由同步放化疗后的维持治疗前移为免疫治疗联合放化疗同步，这一免疫联合治疗策略拓宽了免疫治疗的思路，有望在III期研究中继续验证其疗效和安全性。
目前，在KEYNOTE-799研究免疫前移的基础上，免疫治疗在III期NSCLC中的探索还在不断向前。国际多中心III期临床研究——KEYLYNK-012（NCT04380636）正在开展中，研究旨在评估帕博利珠单抗联合CCRT序贯帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利相比CCRT序贯度伐利尤单抗用于治疗不可切除、局部晚期III期NSCLC的疗效和安全性。结果令人期待，希望未来更多免疫治疗前移阳性结果的出炉为患者早日用上免疫治疗带来更多治愈可能。
参考文献[1] Jabbour SK, et al. Phase II study of pembrolizumab (pembro) plus platinum doublet chemo- therapy and radiotherapy as first-line therapy for unresectable,locally advanced stage III NSCLC：KEYNOTE-799. 2020 ASCO，Abstract #9008. [2]Martin Reck, et al. Pembrolizumab Plus Platinum Chemotherapy and Radiotherapy in Unresectable, Locally Advanced, Stage III NSCLC: KEYNOTE-799. 2020 WCLC, abstract OA02.03. [3]Durm GA, Jabbour SK, Althouse SK, et al. A phase 2 trial of consolidation pembrolizumab following concurrent chemoradiation for patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer: Hoosier Cancer Research Network LUN 14-179. Cancer. 2020 Oct 1;126(19):4353-4361. PACIFIC：Durvalumab巩固治疗接受含铂化疗同步放疗后未进展的III期不可切除NSCLC
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