Osimertinib之外 3代EGFR-TKI 开发现状综述

肺癌前沿

自问世以来，奥西替尼已经成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的标准方案，并且也是唯一一个上市的第3代egfr TKI。直到2020年3月，基于一项phase1/2研究基础上的扩大phase2研究，中国批准阿美替尼用于egfrt790突变的非小细胞肺癌。三代egfr-tki的角逐正式拉开帷幕。在新晋发表在JTO杂志的一项综述中，Drs. Nagasaka 以及 Viola W.Zhu 就目前在研的几个egfr三代抑制剂的关键临床数据进行了详细的综述。
本篇译文重点节选讨论部分的几个关键问题进行编译，建议读者仔细阅读原文。
Nagasaka M, Zhu VW, Lim SM, Greco M, Wu F, Ou SI. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Dec 15:S1556-0864(20)31105-9.


#01
我们需要更多第三代EGFR TKIs吗?


这个问题在Wang Fen和Adjei的一篇社论中进行了讨论。有力的引入竞争，寻找更好的功效，更好的成本效益，并解决未满足的需求是开发多个第三代EGFR TKIs的主要理由。然而，考虑到EGFR + NSCLC治疗标准的快速变化，许多第三代EGFR TKIs目前正处于非常早期的开发阶段，其监管审批路径面临挑战。

Figure 2 ：structures of the third generation EGFR TKIs in active clinical development.
不得不提的几个在三代 TKI研发史上的滑铁卢：
Rociletinib(CO-1686) ：在FDA进行NDA数据审查时发现存在临床疗效低于Osimertinib，初始剂量缺乏清楚界定（500，626，700 BID），G3以上高血糖症（其代谢产物抑制了IGF-1R）发生率34%，QT间期延长发生率11%，FDA推迟了其加速审评的申请，并要求在完成二线随机对照临床研究tiger-3之后重新进行申请。该实验药物最终终止了，包括一线随机对照等在内的一系列临床开发。
Olmutinnib（HM61713/BI1482694）：2016年5月13日在韩国获批用于EGFR-T790突变的非小细胞肺癌，其获批依据是一项phase1/2期的临床研究。同年9月韩国食品药品监管机构发布了一项安全性报告通报了2例中毒性表皮坏死松解/Stevens-Johnson综合征，其中1例是致命的，另1例是非致命的。同日其二期临床研究被暂停。2018年4月13日还没宣布终止这一药物的临床开发。
Naquotinib(ASP8273): 安斯泰来并没有遵循Fast track indication 开发路径选择二线治疗单臂研究进行临床注册，而是直接在.2016年2月开展了一项在一线非小细胞肺癌中对比该实验药物一代 egfr-tki吉非替尼或厄罗替尼的3期头对头临床研究(SOLAR, NCT02588261)。2017年5月，由于没有通过安全性和有效性的独立评审分析，SOLAR 以及实验药物的全部临床开发随即终止。对比一代参照药物，该实验药物在研究中出现了，超过20.4%的三级以上低钠血症以及更高频率的三级以上腹泻。
当然还有Abivertinib（(AC0010/Avitinib/STI-6565）2019 年 6 月，艾维替尼亮相第 55 届 ASCO 年会，公布了艾维替尼治疗 NSCLC 的 II 期临床研究结果。在艾维替尼推荐剂量（300 mgBID）治疗的 200 多例受试者中，90% 靶病灶明确缩小，ORR 为 52.2%，DCR 为 88.0%，中位疾病缓解持续时间（DOR）为 7.6 个月。作为最早报产的国产三代 EGFR-TKI，艾维替尼曾被寄予「首个国产三代 EGFR-TKI」头衔，2018 年 6 月，艾维替尼完成中国注册临床研究，并向 NMPA 递交上市申请，同年 8 月被纳入优先审评。但历经多次发补仍未上市。2020年5月21日，Sorrento Therapeutics 得了该药物的海外权益，并将其作为中度到重度新型冠状病毒肺炎住院患者的中度细胞因子释放综合征候选药物进行开发（ BTK抑制剂 IC50=0.4nm）。
#02
我们需要更多第三代EGFR TKIs吗?


Osimertinib主导了EGFR + NSCLC治疗的全球格局，许多由跨国制药企业主导的第三代EGFR TKIs的开发已经终止。然而，靶向治疗日益增长的“经济毒性financial toxicity”引发了人们对只有一种有效治疗药物时价格垄断的担忧。这在亚洲尤为重要，因为亚洲有40%到50%的肺腺癌存在EGFR突变，发病率从新加坡的40%到越南的64%不等。63 事实上，来自美国、加拿大、中华人民共和国、西班牙、荷兰、巴西和新加坡的研究都表明，以目前的价格，奥西替尼作为egfr + NSCLC的1L治疗并不符合最佳的成本获益比。64–71 然而，而用在序贯治疗时，是具有成本效益的。72,73 因此，开发另一种同样有效的第三代EGFR TKIs对患者应该是有益的。EQRx 通过获得almonertinib （豪森）在中国以外的商业权利以期用相对现有osimertinib的大幅折扣来解决这一问题。


#03
更好的整体疗效


这些新药针对EGFR+T790m+NSCLC的疗效都通过phase 1 剂量爬坡确定的RP2D或者稍大样本的phase 2 单臂临床研究显示了相似的ORR 和mPFS(图3 a和B)。该文章中选取AURA17这一项仅在亚洲人群中开展的研究数据作为参照 74 因为目前所有第三代EGFR TKIs几乎都是在亚洲开发的。鉴于图2所显示的结构上的相似性已经针对T790m的活性，有理由相信目前这些EGFR抑制剂将在一线获得相似的疗效，当然需要等待随机3期临床研究进行确证。


#04
颅内ORR


颅内转移是EGFR+NSCLC治疗中棘手的一种情况。在奥西替尼2期(AURA extension and AURA2)试验中，奥西替尼颅内ORR (IC-ORR)为54% (27 / 50;95%CI:39 - 68)。75 根据flura研究，对于具有可测量中枢神经系统病变的患者，使用奥西替尼的IC-ORR为91%，使用第一代EGFR TKIs的IC-ORR为68% (OR¼4.6;95% CI: 0.9-34.9, p = 0.066)。使用奥西替尼治疗CNS病变患者的CNS mPFS未达到(95% CI: 16.5-NR)，使用第一代EGFR TKIs治疗13.9个月(95% CI: 8.3-NR)(风险比[HR]¼0.48,95% CI: 0.26-0.86, p¼0.014)。76 相比之下，从almonertinib“apollo”的2期试验来看，IRC的IC-ORR为60.9% (14 / 23;在23例可测量的中枢神经系统转移患者中，中位CNS- pfs为10.8个月(95% CI: 5.5-12.6)。15,16 在接受RP2D(每日240 mg)拉zertinib治疗的24例患者中，IRC测定的IC-ORR为71.4% (5/7;95% CI: 38-100)， mPFS为16.4个月(95% CI: 5.4-16.4)76,77。阿氟替尼(ALSC003)的2期临床试验数据截止于2019年11月，IRC报告IC-ORR为65.5%(19 / 29)。86例中枢神经系统可测量或不可测量转移患者的中枢神经系统mPFS为11.0个月(95% CI: 8.3-NR)。28 在2019年7月的早期数据截止日期，IRC对每日180mg的rezivertinib  (formerly BPI 7711) 的IC-ORR为32%(25例中的8例)，有几个部分缓解尚未确认。


#05
改进毒性谱


目前学术界一致认为，与第一代或第二代EGFR TKIs相比，奥西替尼的耐受性要好得多。与奥西替尼结构相似的几种化合物(阿氟替尼、瑞齐维替尼)有骨髓抑制副作用，主要是白细胞减少和中性粒细胞减少，与奥西替尼类似。78 然而，almonertinib具有独特的CPK（肌酸磷酸激酶）升高AE而不是骨髓抑制。拉泽替尼有常见的与EGFR WT抑制相关的AEs(皮疹、瘙痒)。低钠血症是奥西替尼已知的副作用，从说明书来看，所有级别的低钠血症发生率为26%，3级的低钠血症发生率为1.1%。在SOLAR试验中，Naquotinib一种在结构上与奥西替尼不同的EGFR抑制剂，其3级低钠血症的发生率明显更高。目前临床开发的第三代EGFR TKIs中没有一个报道过频繁的低钠血症;因此，结构相似并不意味着副作用相似。




#06
真正致力于满足未被满足的治疗需求


目前，奥西替尼未满足的需求包括其对EGFR L858R的疗效相对较差(FLAURA研究中EGFR L858R亚组没有OS显著差异)，以EGFR + NSCLC为靶点，同时克服其他的原发性耐药机制，包括其他驱动突变或肿瘤抑制基因突变，如TP53，导致应用第1代EGFR抑制剂，比如吉非替尼时mPFS较低(BENEFIT试验)。克服对奥西替尼的获得性耐药机制，如获得性EGFR C797S突变。
鉴于与EGFR蛋白共价结合的相似模式，预计C797S将是目前所有正在开发的第三代EGFR TKIs的主要耐药机制之一。事实上，C797S已经被证明是对奥穆替尼， lazertinib,和abivertinib的耐药性机制。第四代(4G) EGFR TKIs正在开发，以克服双或三重突变(del19/L858R þ C797S±T790M)。这种三重突变抑制剂BLU-945已经展现出初步的临床前活性，对三突变的生物酶测定系统(L858R/T790M/C797S: 0.4 nM;del19/T790M/C797S: 0.8 nM)和Ba/F3细胞系(L858R/T790M/C797S2.9 nm和del19/T790M/C797S4.4 nm)显示出亚纳摩尔IC50抑制系数。
BLU-945对L858R/C797S和del19/C797S双突变体的活性未显示。考虑到第三代EGFR TKIs作为EGFRþ NSCLC的1L治疗可能呈指数级增长趋势，遭遇获得性T790M突变的可能性将随着时间的推移而减少，因此，依赖于T790m的BLU-945未来的作用仍有待确定。
迄今为止，除奥西替尼外，仅有第一代EGFR TKIs加铂化疗或dacomitinib在研究中比第一代EGF TKIs有显著改善OS。在日本009 (NEJ009)试验中，联合组的mOS显著长于吉非替尼组(50.9个月vs 38.8个月;HR for death:0.722,p = 0.021)。
将铂/培美曲塞化疗加入到奥西替尼中，与单独使用奥西替尼相比，正被研究作为EGFR+ NSCLC的1L治疗(FLAURA2) (图4和表1)。同样,almonertinib联合卡铂/培美曲塞正在两个随机三期试验(ACROSS1 ACROSS2)正在那些有1gf，2敏感突变同时伴有原发性的非EGFR驱动基因共突变的非小细胞肺癌患者中被评估，既往的研究表明，此类患者往往从EGFR靶向治疗中获得的无疾病进展生存时间较短。

此外，一种将lazertinib与amivantamab联合的新方法正在探索中，该试验将招募约1000名egfr + NSCLC患者(“MARIPOSA”)(图4C)。Amivantamab显示egfr + NSCLC活性，无论潜在突变(del19, L858R, T790M, C797S，第20外显子插入)。这种使用EGFR-TKI和EGFR/MET双特异性单克隆抗体的新型EGFR双拮抗剂可能通过抑制获得性耐药EGFR突变和MET扩增的出现，在未来可能提供令人兴奋的治疗进展。
其他策略如在厄洛替尼中加入如ramucirumab等抗血管生成药物已使mPFS得到改善，该联合方案最近已在RELAY研究的基础上获得美国FDA批准。在ramucirumab + erlotinib组中，mPFS为19.4个月，相比之下，显著改善了12.4个月。（小编的话，在奥西替尼作为单药一线治疗，能够取得中位无疾病进展时间，18.9个月的大背景下，这样的一个口服 tki联合静脉抗血管生成治疗的方案，来得过于晚了一些。）


ECOG-ACRIN癌症研究组正在研究抗血管生成贝伐珠单抗联合奥西替尼一线治疗晚期EGFR阳性非小细胞肺癌(EA5182, NCT04181060)。但在此前公布的一项phase1/2单臂研究中这一联合方案的中卫无疾病进展，生存时间仅为19个月，与奥西替尼在AURA3中单药表现一致。


结论
在新的数据出现以前，奥西替尼仍然是晚期egfr + NSCLC患者1L治疗的标准方案。我们正在等待flura2, MARIPOSA, ACROSS1, ACROSS2, EA5182，以及7个正在进行的3期试验的结果。美国FDA在rociletinib提交EGFR T790M+ NSCLC NDA的安全性和有效性评估期间制定了明确的指南。疗效应基于经RECIST 1.1在ITT人群中进行的irc评估的ORR确定作为所需的疗效终点。在许多审评机构没有针对EGFR-T790m+NSCLC提出需要进行类似于AURA3 随机对照临床研究的要求时，这一标准为对不同的egfr3代抑制剂进行CROSS TRIAL的比较提供了参照框架。
2020年12月18日 FDA正式批准奥西替尼用于可切除egf2阳性非小细胞肺癌的术后辅助治疗，这一批准是基于一项随机对照三期临床研究的结果（ADAURA）。不久前 nmpa也已经正式批准该项适应症。目前，almonertinib正在开展egfr + NSCLC患者的辅助治疗的临床研究(clinicaltrials.gov: NCT04687241)，刚获批用于EGFR T790m突变NSCLC的伏美替尼也宣布开展同类研究。