马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
Vivian 微 lin 肺癌前沿
原发性耐药往往与固有的肿瘤异质性有关，并且常常涉及缺乏对靶点的依赖以及其他靶点的存在。某一些药物的原发耐药，主要有以下几个表现： 目标靶点的高度变异性。比如NSCLC的exon20. Egfr20外显子的插入突变导致了结构上的改变，将C-helix结构向内推，导致活化的EGFR蛋白处于与ATP高亲和力状态并且无法与一代EGFR抑制剂结合抑制。
与目标靶点有关的旁路途径激活。比如CRC中的RAS突变和EGFR抑制，在结直肠癌中，位于EGFR跨膜受体下游的RAS通路的激活限制了抗EGFR单抗的活性。 下游通路的靶点激活，比如 编码位于细胞内CDK4/6蛋白下游的RB1蛋白的有害突变损害了CDK4/6抑制剂的活性 存在两个及以上的驱动基因。 ALK 与EGFR共突变大概在1.3%的NSCLC中存在。这导致单一一种抑制剂应答不佳，癌蛋白磷酸化水平似乎介导活性。 沉默基因及存在有可检测的基因变异，但是不编码蛋白质。 对靶向治疗发生短期适应性耐受。 靶向治疗对反馈回路的抑制可能导致上游通路非预期的代偿性过度激活。这一现象在存在KRAS G12C突变的结直肠癌对KRAS抑制剂 sotorasib的低到中度的应答响应中可以找到。这种不应答可能依赖于信号反馈导致上游EGFR的表达增加造成。另外一种短时间适应性耐受的例子也来自于KRAS G 12C抑制剂的一项临床前的研究。First-in-class KRASG12C抑制剂只与不活跃的鸟苷-5 ' -三磷酸状态的癌蛋白结合，在应用抑制剂对MAPK进行抑制后，一些沉寂的细胞可以产生新的对药物不敏感的KRAS细胞亚群，这些细胞依赖于EGFR-SHP2和AURK的活化。Xue JY, Zhao Y, Aronowitz J, Mai TT, Vides A, Qeriqi B, et al. Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition. Nature 2020;577:421–5
Mihaela Aldea et al. Cancer Discov 2021;11:874-899 获得性耐药的机制 ontarget oncogenic alteration ：包括 gatekeeper 突变 “守门人”突变，二次耐药突变，比如EGFRC797s 导致药物与激酶的结合力减弱，或者导致激酶结构的构相改变，比如 (gatekeeper mutations, e.g., BCR–ABLT315I, EGFRT790M,ALKL1196M, ROS1L2026M, RETV804M/L, and TRKAF589L) 或者对药物结合位点形成空间位阻， (solvent-front mutations, e.g., EGFRG796, ALKG1202R, ROS1G2032R, ROS1D2033N, RETG810,TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R; xDFG mutations, for example, ROS1G2101A/C, TRKAG667S, or TRKCG696A；这些二次耐药突变在那些靶向膜受体的TKI中较常见,比如 RTKi，EGFR，FGFR,MET,NTRK1-3,RET）；
C797s 是Osimertinib 共价结合的位点，无论是否存在T790m，C797s都可影响Osimertinib的ATP 结合,并且能够逆转由T790m带来的Osmertinib ATP binding potency升高。EGFR exon20上的797位于不可逆的EGFR TKI 结合位点,并且p.Cys797ser 与 p.Cys797Gly 被报道具有不同的效应. 对于C797x介导的耐药应注意：1）在不伴有T790m的情况下，EGFR-MUT/C797s 对一代 二代EGFR TKI仍具有敏感性。 ontarget oncogenic alteration 还包括 选择性的剪接，异常剪接的蛋白质可以通过增强二聚化来介导耐药，比如BRAF V600E剪接变异发生在13~30%的接受BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤中。 还有EGFR扩增还有BRAF扩增 2. 旁路途径激活：有三种主要的致癌信号通路驱动细胞生长和增殖 the PI3K/AKT/mTOR (PI3K pathway), RAS/RAF/ERK (MAPK pathway), and STAT/ JAK pathways. 致癌驱动因素通常通过相同的途径发出信号:EGFR、IGFR1、FGRF2和HER2信号通过PI3K和MAPK途径发出，而ALK、ROS1、MET和cKIT通过这三种致癌途径发出，BRAF只通过MAPK途径发出信号。在靶向治疗下，旁路通路最终可能导致下游通路或连接信号通路的异常激活。比如在非小细胞肺癌中EGFR抑制可导致 MET扩增，ERBB扩增， FGF2-FGFR1突变，IGF1R活化和融合事件。值得注意的是，使用的抑制剂越强效旁路途径的激活越容易出现。在egfr3代抑制剂逐渐进入一线以后，可以看到其耐药机制中bypass oncogenic基因的扩增事件成为主要的耐药基因事件。 MET 扩增 （定义为 MET 拷贝数≥5或者 MET/CEP7 比例≥2）是常见的EGFR耐药旁路途径激活机制之一。既往报道中，Osimertinib耐药后经血浆检测提示的MET 扩增大概存在与10-19或者15%的osimertinib二线/一线人群中，目前仍然缺少基于NGS检测的MET 扩增（血液检测）的定义共识。
Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer Leonetti, A., Sharma, S., Minari, R. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer 121, 725–737 (2019).
lineage plasticity 表型转换，或细胞可塑性，是一种肿瘤逃逸机制，允许具有相同基因型的细胞获得不同的表型，以应对不利的肿瘤微环境。细胞可能失去上皮表型，获得间充质特征，这一过程称为EMT。这是由表观遗传修饰引起的，如zeste同源物2的组蛋白甲基转移酶增强子(EZH2)或re1沉默转录因子(REST)的上调。EMT 也是常见的NSCLC EGFR抑制剂治疗失败的主要原因之一。细胞转分化，一种从腺癌到鳞癌或神经内分泌癌的表型转化，在EGFRi治疗后egfr突变的NSCLC患者中也有3%至14%的报告，随着更强的三代抑制剂进入到前线治疗中发生组织学类型转换的耐药事件也呈增加的趋势，在阿比特龙/恩杂鲁胺治疗失败的前列腺癌患者中也有17%的报告。神经内分泌转化之前伴随TP53和RB1失活，但这并不是充分条件。 在egsr突变的非小细胞肺癌中当治疗前即伴随有RB1和TP53突变的患者中有18%出现小细胞肺癌类型的转换，那些不携带有该类型共突变的患者中，则没有观察到这种现象。因此对于接受了奥西替尼治疗耐药的患者，如果在血液检测中发现有RB1和TP53的图片。必要时一定要进行组织在活检，以确定是否存在有小细胞肺癌的转化。 在接受奥西替尼治疗的患者中，也有相当一部分15%左右患者在出现耐药时伴有鳞状细胞癌的转化。
其他可能的耐药机制。 有些抑制剂是P糖蛋白外流泵（Pgp efflux pumps）的结合底物，可能介导其较快的颅内进展或者颅内的抑瘤效果降低。 知己解彼克服耐药的策略。 克服原发耐药。 目前已经有几个靶向Exon20的高选择性抑制剂在研发中，包括TAK788， 还有能够同时阻断EGFR和MET信号的双特异性抗体JNJ61186372.为了克服快速适应性耐药机制，或许需要对靶点及其反馈通路的其他靶点进行共同抑制，比如KRAS抑制剂与上游信号EGFR的同时阻断。 克服继发性耐药 基于高通量测序分析耐药机制的结果，对于那些on target resistance，应用针对同一靶点，但不同结构或不同亲和力的药物来克服ontarget resistance 。比如osimertinbi针对1代EGFR-TKI 导致的耐药,二代ALKi alectinib对crizoitinib的大多数gatekeeper mutation有抑制作用，而lorlatinib又能够克服阿来替尼的耐药突变。对于egfr通路4代的抑制剂也是研究的热点，这些抑制剂普遍具有能够克服T790M和C1797S突变的活性，比如EAI045，JBJ0412502，BLU-945.由于这些药物大多数都在研发阶段，临床上尚不可获得，但是一代或者二代egf2抑制剂对于奥西替尼耐药后存在有C797X，并且不伴有T790M突变的情况与奥西替尼联用也有临床有效的报道。Liife is a cycle，天生我材必有用。 以旁路途径激活为主的耐药机制，可能需要同时阻断原有的靶点以及获得性耐药的其他靶点。正在进行的2期临床研究ORCHARD（NCT03944772）旨在针对一线，经过奥西替尼治疗后失败的非小细胞肺癌存在的旁路途径激活机制采用不同的联合方案进行治疗。双特异性抗体也是非常有前景的，治疗探索方向。在激活c-MET通路的野生型和突变型EGFR NSCLC的临床前研究中，针对EGFR和c-MET的双特异性抗体(JNJ-61186372)通过靶抑制、增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和FcγRIIIa结合显示了抗肿瘤活性。Capmatinib 一种MET抑制剂和吉非替尼的联合在phaseIb/II中仅仅获得27%的客观缓解，但是对于 mat基因拷贝数大于等于6的那部分病人来说，缓解率可以达到47%。对于HER2 扩增介导的耐药，目前应用HER2-ADC的临床研究正在进行中。 lineage plasticity ：发生组织转化的确是更棘手的情况。化疗或者化疗联合免疫治疗，可能可以提供一种有效的治疗策略，一些临床前研究提示针对参与组织转化的因素，比如阻断表观遗传因子(如EZH2抑制剂)，抗凋亡蛋白(如navitoclax, BCL2抑制剂)，或干细胞标记物（SOX2 抑制剂）可能是一个探索方向。 以不变应万变的策略。不要忘了化疗的普遍打击性。另外随着 HER3-ADC （U3-1402), Trop2 ADC进入临床研究阶段。未来针对那一些耐药机制不明或者无可获得靶向药物的耐药机制，或许能够提供一个Agnostic strategy。 关注脑转移或者颅内进展的治疗策略。新1代的抑制剂包括EGFR 和ALK抑制剂都具有良好的血脑屏障通透性以及颅内抗肿瘤活性，但针对于脑膜转移，这一个临床棘手问题仍然需要进一步的研究探索，目前已经有研究团队着手于探索160毫克两倍治疗剂量的奥西替尼，对于脑膜转移的有效性。需要重视局部治疗和系统治疗的协同增效作用。
对抗血管生成耐药的可能机制。到目前为止，所知甚少。由于治疗导致的缺氧，可能同时对肿瘤细胞和肿瘤微环境起作用。肿瘤细胞通过血管生成信号的冗余性和血管生成代偿信号通路的激活来适应VEGF的阻滞和缺氧，这就解释了为什么针对不同酪氨酸激酶的抗血管生成药物即使在连续使用中也有效，这在透明肾细胞癌中表现的尤为明显。
针对免疫检查点抑制剂治疗耐药的机制，研究也是学术讨论的热点。可以看得出来，目前这张图仍然只是概念图。在其他的推文中关于获得性免疫耐药的机制陈述已经长篇累牍，不胜枚举，其中一定包括，但不仅限于关于以下几个方面的讨论： 1.新抗原缺失。2.抗原呈递机制的缺陷主要表现为肿瘤细胞会下调 HLA-I基因表达来实现免疫逃逸。比如通过B2M LOF 突变。还有新抗原瘤内抑制性。3 通过拷贝数变异或者突变介导的IFNγ信号缺陷。CDKN2A缺失可能是潜在的分子机制之一。STK11/LKB1和keap1突变或-缺陷的NSCLC与IFN信号受损有关 4 由分子事件介导的T细胞缺如（exclusion）5 共抑制信号表达增加。TIM3,LAG3 et al。
可能可以克服免疫耐药的几个研究方向。A, Increase tumor visibility. B, Enhance T-cell infiltration. C, Remove TME barriers. D, Enhance T-cell/NK-cell function. E, Unfavorable genomics/epigenetics. F, Adapt to the host. 1.增加肿瘤细胞，被免疫系统识别捕获的可能性。理论上包括化疗靶向治疗，放疗，溶瘤病毒等所有能够引起肿瘤细胞免疫原性死亡的方式都可以起到这一作用。抗体偶联药物ABC因其能够携带具有较强的细胞毒作用的toxin也是不错的联合选择之一。2 增加T细胞，在肿瘤局部区域的浸润。3通过抗血管生成治疗改善局部缺氧。或者应用双特异性抗体拉近T细胞和肿瘤细胞之间的空间距离。形成免疫突触。画出一个相互作用更强的战斗区域。 当然还有Host的神秘力量，microbiota，以色列 Sheba医学中心Baruch等报告的早期临床试验数据显示，粪菌移植可助力免疫治疗治疗难治患者，提高免疫治疗的有效率。该Ⅰ期临床试验给PD-1抑制剂难治黑色素瘤患者移植了2例免疫治疗后完全缓解持续至少1年的患者的粪菌，再给予PD-1抑制剂治疗，3例患者获得缓解，1例完全缓解，初步疗效支持进一步临床试验探讨。(Science. 2020年12月10日在线版 doi: 10.1126/science.abb5920)
从这里很不起眼的说明可以看到，G3及以上毒性为16%，但治疗中断发生率仅为4%。有18%的剂量调整事件。
HER3 ADC paritumab deruxtecan 2021年6月4日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，其靶向HER3的在研抗体偶联药物（ADC）patritumab deruxtecan，在治疗携带耐药性EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1期临床试验中显示出有潜力的临床活性。此项结果在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO21）上进行了口头报告。这项研究的数据为最近在类似患者人群中启动的关键性Herthena-Lung01试验设计提供了支持 试验结果显示，在57名接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，客观缓解率（ORR）为39%（CI 95%：26-52%），疾病控制率为72%（CI 95%：59-83%）。中位随访时间为10.2个月时，估计的中位缓解持续时间为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。安全性方面，在接受5.6 mg/kg剂量治疗的患者（n=57）中的安全性特征与先前剂量递增试验结果一致。64%的患者（n=81）发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TEAEs）。
与CHRYSALIS 不同的是，入组的病人位多线治疗失败，既往系统治疗中位数为4,（1-9），其中超过80%接受过osimerinib治疗，从后面的详细报道可以看到，接近半数的病例存在T790m突变，提示大部分病人应该接受过1st/2nd G EGFR-TKI的治疗，并且有超过80%的病人接受过化疗。最重要的是，75%的病人有HER3的表达（见后，43/57），虽然表达程度不同（HER3 H SCORE）。 PS, 这张基线特征的table可以做的更好一些。。。要不解读起来有点儿累。
在上述背景下，这个ORR 39% 和PFS 8.2m可谓让人惊艳。同时，在有脑转移的病人中，ORR 能够达到32% （without BM， 41%），PFS也是8.2m。
在治疗前的肿瘤组织中用IHC检测细胞膜的HER3染色 everything comes with a price
G3及以上毒性达到74%，治疗引起的ILD为5%，中位发病时间为53天，此外常见的G3还包括（发生率超过5%）血小板减少（25%），中性粒细胞计数减少（≈15%）。但凭借着顽强的意志力，仅有11%的治疗中断，有21%的剂量减少，有37%治疗间断。中位治疗持续时间5.7m（0.7-28.3 range）。 在进一步开发计划中，包括一项HER3-DXd+OSI 用于post-osi，pre-PBC的I期研究正在开展 NCT04676477。密切关注toxicity profile。
纳武利尤单抗VS培美曲塞联合卡铂治疗TKI耐药EGFR突变NSCLC二期研究结果 102例晚期或复发性EGFR突变NSCLC纳入日本的WJOG8515L二期随机研究（jRCTs051180133），PS评分均小于2，均未接受过含铂化疗，1-2代EGFR-TKI耐药而且T790M阴性58例（A），T790M阳性经三代EGFR-TKI治疗进展35例（B），三代EGFR-TKI一线治疗进展9例（C），58%女性，56%无吸烟史，51%L858R，47%Del 19，31%脑转移，32%EGFR-TKI治疗时间不大于270天，46%PD_L1 0%，20%PD_L1 1-49%，11% PD_L1>50%。 ※临床疗效 纳武利尤单抗组：客观有效率9.6%，疾病控制率38.4%，中位无进展生存期1.7月，中位缓解持续时间5.3月，中位总生存期20.7月。有1例患者发生免疫性肺炎。培美曲塞联合卡铂组：客观有效率36.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期5.6月，中位缓解持续时间5.5月，中位总生存期19.9月。 对于三代EGFR-TKI一线治疗进展患者，本研究样本量太少，未能得出有意义的结论 Data courtesy ：希望树 老马
| 
