[抗代谢药]甲氨蝶呤

【药物名称】
中文通用名称：甲氨蝶呤
英文通用名称：Methotrexate
其它名称：安克生、氨甲蝶啶、氨甲蝶呤、氨甲叶酸、氨克生、甲氨蝶呤钠、美素生、密都、威力氨甲蝶呤、威力甲氨蝶呤、Amethopterin、Brimexate、Emtexate、Emthexate、Farmitrexat、Farmotrex、Ledertrexate、Matrex、Maxtrex、Methothotrexat、Methotrexat、Methotrexate Sodium、Methotrexatum、Metotreksat、Metotressato、Metotrexato、Metrexa、Metrexan、Mexate、Novatrex、Oncotrex、Rhenumatrex、Rheumatrex、Tremetex
【临床应用】
1.适用于治疗急性白血病(特别是急性淋巴细胞白血病)、恶性淋巴瘤(特别是非霍奇金淋巴瘤)、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、恶性葡萄胎、绒毛膜癌。大剂量给药时可用于骨肉瘤。
2.也可用于治疗银屑病以及多肌炎、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病。
3.鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病及恶性淋巴瘤的神经系统转移。
【药理】
1.药效学 本药是一种抗代谢类抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于S期。由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的重要辅酶，本药作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成受到明显抑制。此外，本药也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。
本药对体液免疫的抑制作用似乎强于细胞免疫。通过抑制细胞增殖以及对组胺等炎性介质的反应，本药尚具有很强的抗炎作用。
2.药动学 用量小于30mg/m2时，本药口服吸收良好，1-5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5-1小时。血浆蛋白结合率约为50%。本药透过血-脑脊液屏障的量甚微，但鞘内注射后，本药到达全身循环较明显。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。半衰期α相为1小时；半衰期β相为二室型：初期为2-3小时，终末期为8-10小时。主要经肾(约40%-90%)排泄，大部分为药物原形；不到10%通过胆汁排泄。
有少量药物原形及代谢产物以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本药的清除速度明显延迟；清除率个体差别极大，老年患者更明显。
【注意事项】
1.禁忌症 (1)对本药过敏者。(2)孕妇。(3)极度衰竭、恶病质患者。(4)肝、肾功能不全者。(5)有骨髓抑制者。(6)心肺功能不全者。
2.慎用 (1)患有感染性疾病者。(2)消化性溃疡或溃疡性结肠炎患者。
3.药物对妊娠的影响 本药可透过胎盘，导致胎儿流产、早产或畸形，有时胎儿出生数年后才出现迟发反应，故孕妇禁用。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。
4.药物对哺乳的影响 本药可经母乳排泄，因此用药期间应禁止哺乳。
5.用药前后及用药时应当检查或监测 严密监测肝肾功能、血常规及血细胞比容、尿常规，必要时行胸部X线检查、肝活检、骨髓穿刺、肺功能试验。
【不良反应】
1.胃肠道 常见食欲减退；可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血；偶见假膜性或出血性肠炎等。
2.肝脏 可出现黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等升高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化。
3.泌尿生殖系统 大剂量给药时，由于本药及其代谢产物沉积在肾小管，可致高尿酸性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。此外，本药可导致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏(尤其是长期应用较大剂量后)，但一般多不严重，偶为不可逆性。
4.呼吸系统 长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化，可对症支持治疗。肺毒性可能是致死性的，也可能不能完全恢复。国外有报道，间质性肺炎是导致死亡的主要原因之一。
5.血液 主要表现为白细胞和血小板减少，尤其是应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制。还可出现贫血。国外有报道，造血功能低下的骨髓抑制是导致死亡的主要原因之一。
6.皮肤 可见皮肤潮红、瘙痒或皮疹等过敏反应，也可有脱发；还可引起日光性皮炎、急性剥脱性皮炎及指甲脱落。
7.中枢神经系统 可出现头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥。鞘内注射或颈动脉滴注偶可引起视物模糊、眩晕、头痛、蛛网膜炎、麻痹、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征。
8.眼 本药可影响患者的睑板腺而加重脂溢性睑缘炎，部分患者伴有严重的畏光、流泪。有报道，本药鞘内注射，结合头颅放疗，患者于8-10个月后出现视神经退行性变，最后导致失明。
9.其它 本药的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂轻，但长期使用，有导致继发肿瘤的危险。
【药物相互作用】
•药物-药物相互作用
1.给予本药前24小时或后10分钟使用阿糖胞苷，可增强本药的抗癌活性。
2.因水杨酸类、保泰松、磺胺类、苯妥英、四环素、氯霉素及氨苯甲酸等药物与本药竞争结合血浆蛋白，合用时可导致本药血药浓度升高而致毒性增加。
3.糖皮质激素可升高本药血药浓度而加重毒性反应，合用时应减少本药用量。长期合用时可引起膀胱上皮癌，应定期检查尿常规。
4.与青霉素合用时，本药排泄可明显减少。
5.与骨髓抑制剂(金制剂、青霉胺等)及利尿药合用时，可加重骨髓抑制。
6.巴比妥类药可加重本药引起的脱发。
7.氧化亚氮可加重本药引起的口腔炎和其它毒性反应。
8.氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，合用时可增加本药不良反应。
9.与氟尿嘧啶同时使用，或先用氟尿嘧啶后用本药，均可产生拮抗作用；但如先用本药，4-6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。
10.与门冬酰胺酶同用，可致本药减效；如使用门冬酰胺酶10日后再给予本药或于使用本药后24小时内给予门冬酰胺酶，则可增效，且可减少胃肠道及血液系统不良反应。
11.与先锋霉素、博来霉素、卡那霉素、羟基脲、巯嘌呤合用，可降低本药疗效。
12.胺碘酮可加重本药的毒性反应。
13.维生素C可消除本药引起的恶心，对其尿中排泄无明显影响。
14.考来烯胺可降低本药静脉滴注时的血药浓度。
15.丙磺舒可延长本药血浆半衰期。
16.口服不吸收抗生素(如新霉素等)可减少本药的口服吸收率达30%，降低其生物利用度。
17.本药可增加抗凝血作用，甚至引起肝脏凝血因子缺乏，因此与其它抗凝药合用时应谨慎。
18.与阿维A酯合用时，易发生严重中毒性肝炎。
19.与别嘌醇、秋水仙碱等合用时，应适当增加后者剂量。
•药物-酒精/尼古丁相互作用
用药时摄入乙醇，可能因干扰胆碱的合成而增加本药的肝毒性及中枢神经系统不良反应。
•药物-食物相互作用
食物可减少本药的肠道吸收。
【给药说明】
1.本药与下列药物有配伍禁忌：阿糖胞苷、氟尿嘧啶、泼尼松龙。
2.甲氨蝶呤大剂量疗法易导致严重不良反应，用药前应准备好解救药亚叶酸盐，并应充分补充液体和碱化尿液。患者须住院治疗，在血药浓度监测下谨慎使用，每次滴注时间不宜超过6小时，滴注时间过长可增加肾毒性。治疗期间及停药后一段时间内，避免摄入酸性食物。有肾病史或发现肾功能异常者，禁用该大剂量疗法。
3.本药鞘内注射制剂应不含防腐剂。
4.本药开封后仅供单次使用，多余量应弃去。
5.本药治疗结束后，8-12周内绝对禁止受孕，即使接受治疗的是男性配偶。
6.本药可组成以下联合化疗方案：(1)乳腺癌：CMF方案(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)。(2)支气管肺癌：CMC方案(洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺)。(3)恶性淋巴瘤等：COMP方案(环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松)以及CAMP方案(环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松或丙卡巴肼)。
7.在配制本药时应戴防护手套，如果溶液意外地与皮肤或粘膜接触，应立即用肥皂水和清水彻底清洗污染部位。配制本药后的器具应装入双层密封的聚乙烯口袋中，在1100℃下焚化。如果药液泄漏，处理时应戴双层乳胶手套、呼吸面罩、防护罩衣和护目镜，用纸、锯屑或细小碎屑吸附泄漏物，以限制其扩散；也可用5%次氯酸钠处理泄漏物，随后用大量的清水冲洗污染区域。处理时应限制其它人员进入污染区域。
8.用药后如果出现明显粘膜炎(如严重粘膜溃疡、腹泻次数多、血便)及白细胞、血小板明显减少(如白细胞低于3.5×109/L或血小板低于50×109/L)等严重反应时应及时对症治疗，必要时停药。
9.用药过量时表现为畏食、进行性体重减轻、血性腹泻、白细胞减少、抑郁和昏迷。亚叶酸(叶酸)是有效的解毒剂，可中和甲氨蝶呤引起的造血系统毒性。亚叶酸的剂量应等于或大于甲氨蝶呤的相对剂量，并尽快给药。亚叶酸可以在12小时内静脉输注，剂量最高可达75mg，然后每6小时肌注12mg，共给药4次。当本药常规剂量下已产生不良反应时，可给亚叶酸(一次6-12mg，每6小时肌内注射1次，共给药4次)。
【用法与用量】
成人
•常规剂量
•口服给药
1.一般用量：一次0.1mg/kg(通常5-10mg)，一日1次。一个疗程安全剂量为50-100mg。
2.蕈样肉芽肿：一日2.5-5mg，连服数周甚至数月。
3.急性淋巴细胞白血病维持治疗：一般为一次15-50mg/m2，一周1次，连用4周。
4.银屑病：(1)每周一次方案：一次10-25mg，一周1次，持续使用直至达到适当疗效。一周剂量不得超过50mg。(2)分次剂量方案：一次2.5mg，每12小时1次，连用3次；或每8小时1次，连用4次。一周剂量不超过30mg。(3)每日给药方案：一日2.5mg，连用5日，继而休息最少2日。一日剂量不超过6.25mg。以上方案的剂量可逐步调整，以获得最佳临床疗效，但不要超过最大耐受量；达到最佳疗效后，必须减至最低剂量，间隔最长的休息期。
5.滋养细胞肿瘤(葡萄胎、恶性绒毛膜腺瘤)：一日15-30mg，连用5日。如未出现毒性反应，可给予下一疗程，一般应用3-5个疗程。
•肌内注射
1.急性白血病：一次10-30mg，一周1-2次。
2.银屑病：同口服给药。
3.滋养细胞肿瘤(葡萄胎、恶性绒毛膜腺瘤)：同口服给药。
•静脉注射
1.急性白血病：同肌内注射。
2.银屑病：同口服给药。
•静脉滴注
1.滋养细胞肿瘤(葡萄胎、恶性绒毛膜腺瘤)：一日10-20mg，溶于5%或10%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，一日1次，5-10次为一个疗程。总量为80-100mg。
2.急性白血病：同肌内注射。
3.骨内瘤等：采用大剂量疗法，即一次1000-5000mg/m2，溶于生理盐水或葡萄糖氯化钠注射液中滴注4-6小时。从用药前1日开始至用药后1-2日，应一日补液3000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，一日尿量不少于2000ml。开始用药后24小时起，每3小时肌内注射亚叶酸钙9-12mg，连用3-6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5×10－8mol/L以下。
•动脉滴注 一次5-10mg，加入5%葡萄糖注射液中缓慢滴注24小时。
•鞘内注射 用于脑膜白血病：一次6mg/m2(通常为10-12mg，一次最大剂量不宜超过12mg)，加生理盐水稀释至1mg/ml鞘内注射(稀释液中不应含防腐剂)，一日1次，5日为一个疗程。用于预防给药时，一次10-15mg，每6-8周1次。
•腔内注射 一次30-40mg，一周1次，如抽出胸腔积液量少于500ml时，本药剂量应酌减。
儿童
•常规剂量
•口服给药
1.一般用量：一次0.1-0.2mg/kg，一日1次。
2.急性淋巴细胞白血病维持治疗：同成人用法。
•肌内注射 急性白血病：一次20-30mg/m2，一周1次，或视骨髓情况调整。
•静脉注射 急性白血病：同肌内注射。
•鞘内注射 脑膜白血病：每隔2-5日注射1次，不同年龄段儿童的一次推荐剂量如下：(1)小于1岁，6mg。(2)1岁，8mg。(3)2岁，10mg。(4)3岁以上，12mg。
【制剂与规格】
甲氨蝶呤片 (1)2.5mg。(2)5mg。(3)10mg。
贮法：密闭，避光保存。
注射用甲氨蝶呤 (1)5mg。(2)10mg。(3)25mg。(4)50mg。(5)100mg。(6)1000mg。
贮法：密闭，避光保存。

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