MET 14号外显子跳跃突变

sunflower · 发表于 2020-9-3 18:59:15

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对于MET 14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者，指南一线优先推荐使用卡马替尼，某些情况下可选择克唑替尼。

卡马替尼仅在国外获批。
替泊替尼通过了日本的审批上市。
和记黄埔的国产药物沃利替尼的上市，该药疗效数据很好，似乎不输卡马替尼。
克唑替尼虽为国内上市药物但只兼跨MET靶点，疗效有限。

MET抑制剂除了在突变外，还在MET扩增上做出了一些成绩。同时基于MET靶点在EGFR/ALK耐药上占据重要地位和比例，EGFR抑制剂+MET抑制剂的联合研究也频获阳性结果。

研究使用基于杂交捕获的全面基因组测序（CGP）方法分析了 1387 名具有 METex14 SA 的 NSCLC 患者，并发现了可能的耐药机制。1387 名 NSCLC 患者中共检测出了 1393 种 METex 14 SA，包括 6 个功能位点，如供体区，受体区，多嘧啶序列，受体和多嘧啶序列，D1010，Y1003 和全外显子缺失。32% 合并 MDM2 扩增，19% 合并 CDK4 扩增。4.8% 合并已知 NSCLC 共驱动基因，包括 KRAS（68%）和 EGFR（14%）突变，这可能代表获得性突变。36 例有配对标本，32 例第二次标本可检出 METex 14 SA。22 例（61%）具有获得性改变，包括 9 例 ≥ 1 种获得性 MET 突变 [D1228X (4), Y1230X (3), Y1003F (1), D1228A/E/H + L1195V (1)] 和 3 例获得性 MET 扩增。其他获得性改变包括 ERBB2 扩增和突变，EGFR ex19 插入，KRAS 扩增，PIK3CA 突变，AKT2 扩增。60495 例 NSCLC 患者中，METex14 SA 存在于 2.3% 的患者。共包含 6 种亚型。获得性耐药机制包括二次 MET 改变，以及 EGFR, ERBB2, KRAS 和 PI3K 的获得性改变。

MET基因变异，功能失调是肿瘤发生的驱动因素之一。MET基因变异主要有：扩增、突变、融合和反式激活等。c-MET与肿瘤

MET与肿瘤

成熟的MET由50kD的β链和140kD的α链组成。细胞外区域由SEMA结构域、PSI结构域和4个IPT结构域组成。细胞内区域包含JM和TK结构域。HGF与MET的结合诱导了MET的聚集和Y1234和Y1235的磷酸化，随后在羧基末端区域Y1349和Y1356磷酸化，适配器分子与之结合并向下游传递信号。
MET在乳腺、结肠、胃、肾、肝、肺、胰腺等原发性上皮癌中过度表达，表达增加的范围为乳腺癌35-65%，胃癌30-70%，胰腺癌25-60%，肝细胞癌25-60%，肾细胞癌15-80%，非小细胞肺癌35-70%。
除了表达量，MET基因变异和药物有效性之间存在密切关系，MET也精准用药的生物标志物。

Wen · 发表于 2020-9-27 16:31:45