抗体偶联药物（antibody–drug conjugates，ADC ）

抗体偶联药物（antibody–drug conjugates，ADC ），不同于化疗，也不同于传统靶向药。这类药物像乐高积木一样，由多个关键部分拼接而成。
ADC由抗体、连接子及细胞毒性载荷三部分构成，其中连接子稳定性与载荷释放效率直接影响疗效与安全性。
如同一个导弹系统:
抗体（A）是能识别癌细胞的抗体，类似于导航系统；
药物（D）是能杀死癌细胞的药物，通常就是细胞毒性药物，如同导弹里的炸药；
偶联（C）则是把抗体和药物绑定在一起的连接器，如同集成了导航系统和炸药的制导导弹。
A+D+C，组成了ADC药物。
ADC药物进入体内后，抗体能特异地识别肿瘤细胞，然后再把抗肿瘤药物释放到肿瘤细胞附近，实现定向爆破，从而杀死肿瘤细胞。抗体偶联药物较之化疗具有相对“精准”的特点，但同时这类药物的不良反应也与其所偶联的抗肿瘤药物有关。本质上仍然是化疗的一种。载荷方面，早期ADC多采用微管抑制剂MMAE，但在肺癌中疗效有限；新一代药物更多地采用拓扑异构酶I抑制剂（如喜树碱类），凭借强效细胞杀伤和旁观者效应，显著提升了疗效。
ADC连接子分为可裂解与不可裂解两类。可裂解连接子 依赖肿瘤微环境特性（如酸性pH或高蛋白酶活性）释放载荷，但可能因血浆中过早分解导致脱靶毒性；不可裂解连接子虽更稳定，却需依赖抗体内吞效率。此外，药物抗体比（DAR）需精准控制，DAR过高可能加剧血液系统毒性，过低则降低疗效。不同的ADC适配的DAR也不尽相同，需根据连接子特性而定。


靶点表达与ADC疗效相关性

在生物标志物的探索中，不同靶点表达对ADC疗效的预测效果表现不同。

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药物抗体比（DAR）
Normalized Memberane Ratio(NMR)
Quantitative Continuous Scoring(QCS)
旁观者效应

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ADC的本质上是化疗，ADC药物想要应用于驱动基因阳性NSCLC，必须与靶向治疗而不是化疗相比较；同样地，应用于驱动基因阴性NSCLC，需与化免联合方案比较。

• 驱动基因阳性的患者，ADC需要与靶向治疗全线比较。
• 对于驱动基因阴性的患者，需要与化疗+免疫治疗比较。
  

需要Biomarker选择的ADC（HER2）

• 此前德曲妥珠单抗在DESTINY-Lung02中明确了二线治疗的ORR、最佳剂量与脑转移疗效。有明确靶点的ADC可以获得良好疗效，目前同类的ADC正在积极扩展适应症。
• 不论是单药还是联合治疗，研究结果都必须与目前的标准治疗相比较，在驱动基因阳性的治疗中对比靶向治疗，在驱动基因阴性的治疗中对比化免联合方案。
  

需要Biomarker选择的ADC（蛋白过表达）

• 由于蛋白过表达的cut-off值很难确定，此前赛诺菲开展的CEACM5靶点研究已宣布失败。目前其他靶点也有蛋白过表达的研究正进行。
  

有靶点但不需要Biomarker选择的ADC

• 主要包含HER3、TROP2，正开展的研究包括Ⅱ期HERTHENA-Lung01以及Ⅲ期TROPION-Lung01研究，应用于驱动基因阳性NSCLC靶向治疗失败后治疗。
  

Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344. doi: 10.1038/s41571-021-00470-8. Epub 2021 Feb 8. PMID: 33558752; PMCID: PMC8287784.

• 德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS8201，优赫得，Enhertu）
• 恩美曲妥珠单抗（ado-Trastuzumab Emtansine，T-DM1）
  

T-DXd最早来自日本的制药公司第一三共，2016年科学家首次公布了它的新型设计。虽然和T-DM1本质一样都是抗体偶联药物，但它做了一些重要的优化，包括下面两个：

（1）增加了每个抗体携带的毒素数量。T-DM1每个抗体平均携带3.5个毒素，而T-DXd携带了8个毒素。毒素多了，对肿瘤细胞的杀伤自然更猛了。

（2）使用了不同特性的毒素。T-DXd使用的毒素具有膜通透性，所以它不仅能杀死一个癌细胞，还能从细胞里扩散到周围，杀死别的癌细胞，这种被称为“旁观者杀伤效应”。它正在认真杀一个癌细胞呢，突然发现还围了一圈看热闹的癌细胞，于是大喊了一声“你瞅啥”，就把这些癌细胞也一起弄死了。

简单的说，T-DXd是T-DM1的一种升级版。导弹的导航系统没变，但是导弹上携带的炸药类型变了，而且挂的数量也更多了。正是这些改变，让T-DXd突破了治疗的天花板。

由于T-DXd优秀的数据，在还没正式上市之前，很多大药企就积极联系第一三共，希望能合作一起开发和推广这个药。最终在2019年，第一三共和阿斯利康达成全球合作协议，金额高达69亿美元，在除日本以外的市场共同开发和商业化！T-DXd的价值可见一斑。

自从2019年首次上市，T-DXd一路高歌猛进，伴随着公布的积极数据越来越多，目前在美国已经获批了五个适应证，横跨了HER2阳性晚期乳腺癌、HER2低表达晚期乳腺癌、HER2阳性晚期胃癌，以及HER2突变的晚期非小细胞肺癌。T-DXd的出现，已经改变了这些癌症的标准治疗指南。

前言

抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过接头连接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。自从第一个ADC（Gemtuzumab-ozogamicin（商品名：Mylotarg））被批准用于治疗CD33阳性的急性粒细胞白血病以来，已经开发了几种用于治疗癌症的ADC。



从选择合适的抗体到最终产品，ADC的整个开发过程都是一项艰巨而富有挑战性的任务。临床药理学是药物开发的最重要工具之一，利用这一工具有助于找到产品的最佳剂量，从而在患者群体中保持产品的安全性和有效性。与其他小分子或大分子通常仅测量一个部分和/或代谢物以进行药代动力学分析不同，ADC需要测量多个部分以表征其PK特性。因此，深入理解ADCs的临床药理学对于在患者群体中选择安全有效的剂量至关重要。
ADC的药代动力学概述
药代动力学是临床药理学和现代药物开发过程中不可缺少的一部分。药代动力学研究的主要目的是获得有关药物的吸收、分布容积、清除率、半衰期、多次给药后的累积、各种疾病状态下以及年龄、体重和性别对药物药代动力学的影响的信息。这些药代动力学参数可用于设计患者的最佳给药方案。

应该认识到，与小分子和治疗蛋白（抗体或融合蛋白）不同，ADC的PK非常复杂，因为ADC由几个组成部分组成。不仅要考虑单抗的PK，还要考虑细胞毒性分子的PK以及结合的物化性质。由于单抗的分子量占到了90%以上，因此ADC的不同组分的PK受其PK的影响很大。总抗（ADC+mAb）的PK特征提供了ADC稳定性和完整性的最佳评估。偶联物和偶联位点在维持ADCs的稳定性和PK中也起着重要作用。下表列出了FDA批准的ADC及其PK的特性。



ADC的药代动力学特征
一般来说，在给药后，体内涉及四个过程。这些过程是吸收、分布、代谢和清除。

吸收

大多数抗体通常通过静脉注射或输液途径给予，抗体也可以通过皮下（SC）途径给予。然而，对于ADC，目前给药途径是静脉注射或输液。由于对细胞毒性有效载荷的反应和细胞毒性物质的局部沉积，SC给药可能不适用于ADC。

分布

药物在体内的分布可以用分布容积来描述。由于其大小和极性，抗体和ADC的分布通常局限于血管和间质间隙。

ADCs的初始分布一般局限于血管，其分布容积一般等于血容量。随后，ADCs可以分布到间质间隙。此外，ADC分布也会受到靶抗原表达和内吞的影响。

ADC在同一组织中的分布和积累会产生不良的（毒性）药理学影响，这是由于ADC的摄取后的细胞毒性药物或代谢物的释放。

代谢

ADC体内分解/代谢过程包括抗体分解代谢过程和小分子药物体内代谢。ADCs在到达肿瘤细胞前，在细胞内（non-cleavable linker）或者循环系统中（cleavable linker）释放效应分子，未结合的抗体和抗体片段遵循抗体的代谢途径通过酶解产生氨基酸，被机体重新利用。

ADC裂解或被分解代谢后可能形成的游离的小分子药物和/或连有氨基酸残基的小分子药物和/或linker的小分子药物代谢物，会进一步经历肝CYP450酶代谢，还可能发生潜在的药物药物相互作用。

除了ADC本身性质外，抗原的表达、受体/细胞密度，FcRn介导的循环作用、与Fcγ作用、受体介导的内吞作用、免疫原性等都会影响ADC的分解代谢。

清除

ADC也是通过分解代谢和排泄的方式进行消除。ADC可通过与靶点结合的特异途径，进入溶酶体后发生降解，释放小分子药物后从体内清除；还可以通过非特异的胞饮作用进行清除，该途径涉及新生儿受体（FcRn）参与的循环再利用过程。

ADC、抗体、分子量较大的多肽及氨基酸片段无法通过肾小球滤过排泄，而是以氨基酸的形式重新吸收利用。游离小分子药物、分子量较小的多肽及氨基酸连接的小分子药物、分子量较小的抗体片段可通过肾小球滤过进行排泄。同时，小分子药物及代谢产物也可经酶代谢消除或通过转运体排泄至粪便中。
ADC的生物分析
ADC有几种组分，为了表征这些组分的PK特征，需要几种分析方法，如下所述：

ELISA免疫分析测定结合物和总抗体的动力学曲线；

TFC-MS/MS，对游离药物/代谢物进行定量；

高分辨质谱用于体内药物抗体比（DAR）分析。

此外，两种类型的ELISA免疫分析用于定量测量ADC的分析物：第一种类型的分析测量总抗体，即DAR大于或等于零的ADC。第二种分析方法测量药物结合抗体，定义为DAR大于或等于1的ADC。

其它分析方法有尺寸排阻色谱法（SEC）和疏水作用色谱法（HIC）。SEC是最常用的液相色谱（LC）技术，用于测定抗体的聚集数量，该技术也可用于ADC。虽然HIC是一种用于蛋白质分离、纯化和表征的传统技术，但是这种技术现在正被用于ADC表征和分析。
细胞毒性有效载荷
ADC细胞毒性有效载荷应具备以下特性:

具有细胞毒性的有效载荷应具有恰当的脂溶性。

有效载荷的靶标应位于细胞内部。

有效载荷的分子应该是小尺寸的，缺乏免疫原性，可溶于水缓冲液，以便可以很容易地偶联。

有效载荷在血液中应该是稳定的。

目前，常用的细胞毒性药物效应分子为微管抑制剂（如：auristatins、maytansinoids）、DNA损伤剂（如calicheamicin、duocarmycins、anthracyclines、pyrrolobenzodiazepine dimers）和DNA转录抑制剂（Amatoxin和Quinolinealkaloid (SN-38)）。已经获批上市的几个ADC药物共使用了6个不同的小分子药物，其中有3个ADC药物使用MMAE作为偶联药物，2个药物使用Calicheamicin作为偶联药物，另外成功应用的还有MMAF，DM1，SN-38，Dxd。
药物抗体比（DAR）
药物抗体比（DAR）是指附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量，通常在2到4个分子之间。在极少数情况下，通过使用亲水链接器有效载荷可以安全地实现高达8的DAR，如Enhertus和Trodelvys。DAR对ADCs疗效的测定非常重要，此外，DAR可能影响药物在循环中的稳定性、PK和ADC的毒性。

研究表明，与DAR值<6的ADCs相比，DAR值高（7到14）的ADCs清除速度更快，体内疗效降低。DAR值及其对稳定性和PK的影响也取决于偶联位置和接头的大小。

赖氨酸或半胱氨酸通常被修饰以产生ADC。赖氨酸是连接底物和抗体的最常用的氨基酸残基之一, 赖氨酸通常存在于抗体表面, 因此容易偶联。Mylotargs、Kadcylas和Besponsas都使用赖氨酸生物结合技术。

其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修饰，用马来酰亚胺修饰半胱氨酸合成了Adcetriss、Polivys、Padcevs、Enhertus、Trodelvys和Blenreps等ADC。
连接子
连接子（linker）是ADC不可或缺的一部分, 它决定ADC的药物释放机制、PK、治疗指数和安全性。早期的ADC连接子是化学不稳定的，如二硫化物和腙。这些连接子在循环中不稳定，半衰期短，一般为一到两天。最新一代的连接子在体循环中更稳定，如肽和葡萄糖醛酸连接体。两个最常见的连接体如下：

可裂解连接子

裂解型linker对细胞内环境敏感，在细胞内通过分解代谢和解离共同作用释放出游离的效应分子和抗体，如酸裂解连接子和蛋白酶裂解连接子。它们通常在血液中稳定，但在低pH和富含蛋白酶的溶酶体环境中会快速裂解，释放效应分子。此外，如果效应分子可以跨膜，则可通过发挥潜在的旁观者效应消灭肿瘤。

不可裂解连接子

不可裂解的linker是一种新一代的连接子，与可裂解的连接子相比，它具有更好的血浆稳定性。由于不可裂解的连接子可以提供比可裂解连接子更大的稳定性和耐受性，因此，这些连接子降低了靶外毒性，也提供了更大的治疗窗口。
免疫原性
在针对8个ADC的11个临床试验中， ADAs的基线发生率在1.4%到8.1%之间，基线后ADAs的发生率在0-35.8%之间，这些数值在治疗性单克隆抗体的范围内。总的来说，ADCs的ADA发生率在靶向血液肿瘤的患者比靶向实体肿瘤的患者少；大多数ADA是针对ADC的单克隆抗体结构域的。此外，在大多数患者中，这些ADC的半抗原样结构并不比治疗性单克隆抗体产生更多的免疫应答风险。
ADC药代动力学模型
应用模型的方法可以将PK、药效和安全性数据进行整合，以满足不同阶段ADC药物研发的需求，如：靶点的选择、抗体的亲和性、linker的稳定性、动物到人的外推、剂量的选择和调整、E-R相关性研究（exposure-response relationships）、DDI研究等等。由于ADC具有多种清除途径（解离和分解代谢），以及存在多种分析物的复杂的PK特征，使得其动力学模型也较为复杂。

不同的模型具有不同的应用，如可采用二房室模型和PBPK模型可以用清除率、解离、代谢速率等参数描述ADC的稳定性特征。目前非房室模型、群体药代模型、基于机制的模型、基于生理的模型在ADC药物动力学研究中均有应用。
小结
在ADC药物的研发进程中，临床药理学起着非常重要的作用，通过不断发展的生物分析技术，深入全面地阐明ADC药物的PK/PD特征，对于推动研发出更加低毒高效的ADC药物至关重要。ADC药物也必将在肿瘤治疗领域展现出更加强大的优势。

参考文献：
1. ClinicalPharmacology of Antibody-Drug Conjugates. Antibodies (Basel). 2021 May21;10(2):20.推荐阅读：1. 术后ctDNA-MRD检测，可优化早中期肺癌患者临床分期2. 最新中国恶性肿瘤流行情况分析数据发布，液体活检驶入癌症早筛快车道！3.关于 RAS 靶向药物，这 9 个问题你都知道吗？
4. 切断蛋氨酸补给，肿瘤负荷降低高达94%！《自然》：这种饮食方式能增强放化疗效果

5. 32 款肺癌靶向免疫药物，一图讲全！

6. 癌细胞是如何发生转移的？值得收藏！

7. STTT综述：肿瘤免疫治疗简史

8. CA：结直肠癌患者越来越年轻了！

抗体-药物偶联物（antibody–drug conjugates，ADC ）

Antibody–drug conjugates (ADCs) are among the fast- est growing drug classes in oncology. These therapeutic entities are composed of monoclonal antibodies (mAbs) linked to cytotoxic drugs and are designed, in principle, to widen the therapeutic window of those drugs by lim- iting their delivery specifically to cells that express the target antigen of the selected mAb1–4. Emerging evidence indicates that the efficacy of an ADC is dependent upon antibody-specific, linker-specific and payload-specific factors, each of which is a function of complex inter- actions between the ADC and various components of the tumour and the tumour microenvironment (TME)5. Many ADCs have demonstrated impressive activ- ity against treatment-refractory cancers, resulting in approvals in numerous and diverse indications (Table 1); however, their broader use is limited by various chal- lenges, including toxicities, suboptimal predictive bio- markers, unknown clinical value in combination with standard therapies and poorly understood pathways of drug resistance.
Progress in synthetic biochemistry methods, includ- ing in mAb production, linker technology and novel payload discovery, has paved the way for a new gener- ation of ADCs with the potential to improve upon the activity and toxicity profiles of earlier generations of ADCs6. At the time of publication, nine different ADCs have been approved for the treatment of patients with cancer (Table 1), with dozens more at various stages of preclinical and clinical development7. In this Review, we first discuss the historical development of ADCs, how they are constructed and insights from preclinical studies regarding their mechanism of action. We then discuss how these properties manifest clinically, using examples to explore the activity and toxicity profiles of ADCs. Finally, we conclude with potential strategies that could be tested to overcome these barriers and maximize the anticancer efficacy of ADCs in clinical practice.


表1. ADCs currently approved by the US FDA

ADC	Target antigen	mAb isotype	Linker type	Payload	Payload class	Payload action	DAR	Disease indication (year of approval)
Gemtuzumab ozogamicin	CD33	IgG4	Cleavable	Ozogamicin	Calicheamicin	DNA cleavage	2–3	CD33+ R/R AML (2000)a
Brentuximab vedotin	CD30	IgG1	Cleavable	MMAE	Auristatin	Microtubule inhibitor	4	R/R sALCL or cHL (2011)    R/R pcALCL or CD30+ MF(2017)    cHL, sALCL or CD30+PTCL (2018)b
Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)	HER2	IgG1	Non-cleavable	DM1	Maytansinoid	Microtubule inhibitor	3.5 (mean)	Advanced-stage HER2+breast cancer  previously treated with trastuzumab and a taxane (2013); early stage HER2+  breast cancer in patients with residual disease after neoadjuvant  trastuzumab–taxane-based treatment (2019)
Inotuzumab ozogamicin	CD22	IgG4	Cleavable	Ozogamicin	Calicheamicin	DNA cleavage	5–7	R/R B-ALL (2017)
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd)	HER2	IgG1	Cleavable	DXd	Camptothecin	TOPO1 inhibitor	8	Advanced-stage HER2+breast cancer  after two or more anti-HER2-based regimens (2019)
Polatuzumab vedotin-piiq	CD79b	IgG1	Cleavable	MMAE	Auristatin	Microtubule inhibitor	3.5 (mean)	R/R DLBCL (2019)c
Sacituzumab  govitecan-hziy	TROP2	IgG1	Cleavable	SN-38 (active metabolite of irinotecan)	Camptothecin	TOPO1    inhibitor	8	Advanced-stage,  triple-negative breast    cancer  in the third-line setting or beyond (2020)
Enfortumab vedotin-ejfv	Nectin 4	IgG1	Cleavable inhibitor	MMAE	Auristatin	Microtubule	4	Advanced-stage urothelial  carcinoma, following progression on a PD-1 or PD-L1 inhibitor and  platinum-containing chemotherapy (2020)
Belantamab  mafodotin-blmf	BCMA	IgG1	Non-cleavable	MMAF	Auristatin	Microtubule inhibitor	Unknown	R/R multiple myeloma in    the fifth-line setting  or beyond (2020)

ADC, antibody–drug conjugate; AML, acute myeloid leukaemia; B-ALL, B cell acute lymphoblastic leukaemia; BCMA, B cell maturation antigen; cHL, classical Hodgkin lymphoma; DAR, drug-to-antibody ratio; DLBCL, diffuse large B cell lymphoma; mAb, monoclonal antibody; MF, mycosis fungoides; MMAE, monomethyl auristatin E; MMAF, monomethyl auristatin F; pcALCL, primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma; PTCL, peripheral T cell lymphoma; R/R, relapsed and/or refractory; sALCL, systemic anaplastic large cell lymphoma; TOPO1, topoisomerase I; TROP2, tumour-associated calcium signal transducer 2. aAs a single agent or in combination with daunorubicin and cytarabine. Gemtuzumab ozogamicin was withdrawn from the market in 2010 and re-approved in 2017 for newly diagnosed     or R/R CD33-positive AML. bIn combination with cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone for newly diagnosed sALCL or CD30+  PTCL and in combination   with doxorubicin, vinblastine and dacarbazine for newly diagnosed cHL. cIn combination with bendamustine and rituximab.

ADC是一种由单克隆抗体经连接子与细胞毒药物偶联的新型药物，主要特点之一是将细胞毒药物精准递送至表达特异性抗原的肿瘤细胞，可选择性杀伤肿瘤细胞。首个获批的ADC药物是用于急性髓系白血病的Gemtuzumab ozogamicin。截止目前，全球已有超过10种ADC药物获批上市，实体瘤领域已有7种ADC上市，此外有百余项ADC相关临床研究正在如火如荼开展中[2]。

ADC一般通过静脉注射给药，绕过口服途径以防止抗体被胃酶消化。在循环中，ADC将与暴露于肿瘤细胞上的特定肿瘤抗原结合，通过受体介导的内吞作用被内化，细胞毒药物通过诱导DNA 损伤最终导致靶细胞凋亡。连接子偶联单克隆抗体与有效载荷，分为可裂解和不可裂解两类，可裂解连接子需要在特定生物环境中释放其有效载荷，例如酸性环境或酶降解。基于ADC作用机制，优异的ADC应具有多种特性，包括单克隆抗体应该靶向一种肿瘤细胞差异性高表达的抗原，对抗原具有高度亲和力。第二，连接子应在血液循环中稳定而在肿瘤细胞内不稳定，以便仅在肿瘤细胞内部释放有效载荷。第三，有效载荷应在次纳摩尔浓度范围内高效（图2）。


图2 ADC药物结构示意图

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抗体-药物偶联物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）

抗体-药物偶联物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）是一类新的工程化抗癌药物，其由靶向肿瘤相关抗原（TAAs）或肿瘤特异性抗原（TSAs）的单克隆抗体通过共价连接的方式与细胞毒性药物（也称为有效载荷（payloads））偶联组成。
ADC 具有三个基本结构：单克隆抗体、连接体和有效负载，每个结构对于发挥其靶 向抗肿瘤效应均有相应作用。单克隆抗体利用肿瘤细胞表面特异性表达的蛋白有其特定 抗体实现较传统化疗药物更好的肿瘤靶向性和组织选择性。

目前常用的靶抗原有：HER2、 Trop-2、c-MET、PTK7、ALCAM、NaPi2b、AXL 等。
目前用于NSCLC 治疗的 ADC 主要靶点有：HER2、Trop-2、c-MET、PTK7、ALCAM、 NaPi2b、AXL、5T1、EGFR、MUC1、B7-H3、PD-1、ROR1/2、CD71 等。

连接体的选择一般实现了 ADC 的 水溶性和在血液中的长期稳定性。ADC 中使用的药物大多数都针对微管蛋白或 DNA 的 高效细胞毒性制剂，保证其抗肿瘤效力。ADC 通过识别靶抗原并被靶细胞内吞形成内 涵体，内涵体与溶酶体融合，多种酶（比如 catepsin B 和纤溶酶）参与 ADC 降解并实现 有效载荷的释放。之后 ADC 可通过不同机制如诱导细胞凋亡、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDCC）等发挥其抗癌活性。此外，当靶细胞死亡后，有效载荷还可以用来杀死肿瘤微环境中的其他细胞。
相较于普通纳米载药体系，ADC 在一定程度上提高了靶向性并优化了内吞效率。另外有报道称 ADC 除了能释放有效载荷产生细胞毒性，还能促进抗肿瘤免疫反应的激活。例如，Brentuximab vedotin 被报道参与激活固有免疫系统及抗肿瘤反应的启动过程。 Ado-trastuzumab emtansine 在人原发性乳腺癌及小鼠乳腺肿瘤中能诱导增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量。体外实验中也被证实大量的微管蛋白毒物如 MMAE 能诱导人或鼠 DC细胞活化、成熟。这些证据的发现为联合 ICIs 等免疫疗法的探索做了较为明朗的铺垫。然而，目前一些临床试验也证实了不同 ADC 具有不同的剂量限制毒性(Dose-limiting toxicities，DLTs)并可能在治疗后期出现获得性耐药。

目前， 已有九种 ADC （ Gemtuzumab ozogamicin 、Brentuximab vedotin 、Ado- trastuzumab emtansine(T-DM1)、Inotuzumab ozogamicin、Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd)、Polatuzumab vedotin-piiq、Sacituzumab govitecan-hziy、Enfortumab vedotin-ejfv、 Belantamab mafodotin-blmf）被 FDA 批准用于癌症治疗，更有多种正在进行临床前或临床试验。这些 ADC 均被应用于难治性或复发性肿瘤中，例如 Brentuximab vedotin 于 2011年成为 FDA 加速批准的第一个 ADC，被批准用于当自体干细胞移植后复发或难治性 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤患者，或无法进行自体干细胞移植、多药化疗时。此外，也被批准用于复发或难治的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者。虽然在 NSCLC 中目前暂时没有批准应用的 ADC，但相应靶抗原对应的多种 ADC 正在进行积极的临床前/临床研究。

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ADC由特异性单克隆抗体（mAb）通过连接子与细胞毒性药物共价连接而成。其最初灵感源于百年前免疫学之父、诺奖得主Paul Ehrlich提出的通过“魔法子弹（Magic bullet）”设想，即将毒性药物靶向递送到微生物或肿瘤细胞。

化疗和靶向药物是肿瘤治疗的重要武器，但二者均存在局限性。化疗的局限性在于，缺乏肿瘤特异性，有显著的剂量依赖性细胞毒性，且治疗窗较窄；而传统靶向药物在实现精准治疗的同时，也存在可覆盖患者有限、易发生耐药等局限性。ADC药物可同时克服化疗和传统靶向治疗的局限性，已经成为新药研发的热门赛道。


随着ADC药物研发水平的不断提高，目前ADC已经演进至第三代，即新一代ADC。新一代ADC在抗体、连接子和载药三方面都显示出长足进步，全人源/工程化单抗降低了免疫原性，且功能化增多，采用可裂解连接子使得药物稳定性、特异性均显著提高且载药量更高，载药也更替为细胞毒性更强的药物，增强杀伤力。新一代ADC同时具备旁观者效应，对靶细胞临近的肿瘤细胞仍可发挥较强杀伤作用。