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人类表皮生长因子受体家族包括四个成员，HER1, HER2, HER3, and HER4，它们均是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。每个受体包括3个不同的功能区。①细胞外区：配体结合的区域。②跨膜区域。③细胞内区：细胞内具有的酪氨酸激酶活性的区域。
HER2变异包括HER2突变、基因扩增和蛋白高表达。HER2蛋白通常和EGFR、HER3、HER4结合形成二聚体，HER2没有明确的配体。 HER2过表达在所有分化良好腺癌患者中占2.4-38%；HER2扩增占未接受TKI治疗原发耐药患者的3%，占EGFR-TKI继发性耐药机制的13%； HER2突变占NSCLC的2-4%2。 HER TKI作用在胞内酪氨酸激酶区，抑制下游信号通路激活；ADCs通过与HER胞外区结合，通过内化释放药物载荷产生杀伤作用。
上图显示的是HER-2与HER-4形成二聚体发挥效应的过程，配体与HER-4结合后，HER-2与HER-4形成二聚体，导致细胞内的酪氨酸激酶被激活，从而激活各种信号转导途径，引起一些列效应，如细胞增殖，运动，抗凋亡，侵袭，血管生成。
二个受体二聚化形成二聚体复合物是HER发挥功能基本条件，在所有的二聚体中，HER2-HER3二聚体被认为是最重要的信号对，可促进HER-2(+)的肿瘤的细胞增殖。
ERBB2（又名HER2，p185）是具有受体酪氨酸激酶（RTKs）活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，又称表皮生长因子受体2（HER2）。当ERBB2基因扩增和蛋白过表达时，可不需配体激活，直接诱导 ERBB2形成同二聚体或异二聚体，活化受体酪氨酸激酶，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭转移。由于ERBB2表达于肿瘤细胞的表面，而在成人正常组织中不表达或者仅有极低表达，使之成为一个良好的药物靶点，是乳腺癌中常用的基因标志物之一。 HER2 属于ErbB 酪氨酸激酶受体家族成员之一，没有已知的配体，但能与ErbB 家族的其他结合了配体的受体形成异源二聚体被激活（通常是与EGFR 形成异源二聚体），而且EGFR 与HER2 结合形成异源二聚体比EGFR 同源二聚体的活性更强。该受体调控的下游信号通路包括RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK 信号通路以及PI3K-AKT-mTOR 信号通路，进而调控细胞的增殖、分化与迁移。HER2 基因在乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌等中均存在表达上调。 ERBB2癌基因的激活机制为扩增、过量表达及点突变，ERBB2基因体细胞突变多发生在其激酶结构域中。ERBB2基因插入突变几乎全发生在肺癌中，另外常见突变包括c.929C>T ， c.2329G>T ； 点突变包括c.2326G>A， c.2570A>G等。ERBB2基因过表达与膀胱癌、乳腺癌、肺癌、子宫颈鳞状细胞癌、儿童成神经管细胞瘤、结肠直肠癌、胆管癌、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺瘤、卵巢癌等多种肿瘤的发生发展及预后相关。另外一些恶性血液病如急性淋巴细胞白血病（ALL）中检测到ERBB2的表达。ERBB2基因mRNA表达水平与临床靶向药物曲妥珠单抗或拉帕替尼疗效正相关。
HER2变异常见包括以下几种： 1. HER2基因扩增 2. HER2基因突变 3. HER2过表达
HER2扩增或过表达NSCLC靶向药物研究
1. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1421-7. 2. J Thorac Oncol 2017;12:358-9. | 
