赛沃替尼（Savolitinib，Orpathys，沃瑞沙）

评估赛沃替 尼一线治疗METex14 突变的、局 部晚期或转移性NSCLC 患者时的 疗效和安全性，该项单臂、多中心、 开放性、Ⅲ b 期研究在中国48 家 医院纳入此类成人（≥ 18 岁）患者， 给予赛沃替尼600 mg qd q21（患 者体重≥ 50 kg）或400 mg qd q21 （<50 kg）。
主要终点是由独立审查委员会 （IRC）根据实体瘤疗效评估标准 1.1 版评估的客观缓解率（ORR）。 全分析数据集包括至少接受一剂 研究药物的所有患者，用于评估疗 效终点、基线数据和安全性数据。
结果显示，2021 年8 月31 日 ~2023 年10 月20 日，125 例初治 患者进行了资格评估，其中87 例 入选并接受了赛沃替尼。患者的中 位年龄为70.0 岁（IQR：65.2~75.8 岁），其中51 例（59%）为男性。 在全分析数据集中，IRC 评估的ORR 为62%（95%CI 51%~72%），研究者评估的为60% （95%CI 49%~70%），数据一致率 为84%。85 例（98%）报告了治疗 相关的不良事件，其中外周水肿 （54 例，62%）最常见。治疗相关 不良事件所致的死亡事件有2 例 （心力衰竭1 例，原因不明1 例）。

前言

间质-上皮细胞转化因子（MET）是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）以及c-ros原癌基因1（ROS1）后，人们发现的非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域又一重要驱动基因与治疗靶点。2023年9月9日-12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）顺利召开。作为全球最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，2023 WCLC报道了多项MET异常NSCLC临床诊疗前沿研究。医脉通特邀北京协和医院张力教授为此次WCLC中报道的MET异常NSCLC最新进展进行盘点并分享其个人学术见解与观点。


多项MET异常NSCLC临床研究亮相WCLC

随着NSCLC靶向治疗的不断发展，MET异常NSCLC逐渐受到越来越多的肿瘤临床工作者与患者的广泛关注。张力教授指出，此次WCLC中报道的MET异常NSCLC最新进展主要集中于MET ex14跳突与MET扩增NSCLC领域。针对MET扩增NSCLC，INSIGHT2研究数据（表1）提示，Tepotinib联合奥希替尼治疗一线奥希替尼耐药后经组织FISH确认存在MET扩增NSCLC可有效改善患者生存时长与生活质量，且亚裔患者获益更为明显¹。

在MET ex14跳突NSCLC领域，此次WCLC报道了颇多研究（表2-4）。张力教授表示，CHRYSALIS研究最新结果、VISION研究亚裔患者长期随访结果以及一项Tepotinib治疗MET ex14跳突或扩增实体瘤Ⅱ期研究中NSCLC患者疗效数据均在此次WCLC得到了公布²-⁴。通过相关研究数据可以看出，无论是MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或是大分子单抗均可为患者带来较高的缓解率以及较长的生存时长，且初治患者的疗效获益往往优于经治患者，这提示临床医生一个常被提及的用药理念——好药先用，因此未来应考虑将靶向治疗应用到患者的一线治疗中，张力教授强调。

表1-4 滑动查看2023 WCLC MET异常NSCLC相关研究数据汇总¹-⁴









注 ORR：客观缓解率，DoR：缓解持续时间，PFS：无进展生存期，OS：总生存期，FISH：荧光原位杂交技术，NGS：二代测序技术，CBR：临床获益率，DCR：疾病控制率

在MET分子检测以及MET-TKI耐药机制方面，此次WCLC中同样报道了多项研究。VISION研究循环肿瘤（ct）DNA动态监测预后标志物及耐药机制分析显示，患者基线肝细胞生长因子（HGF）水平、治疗过程中sMET水平变化、TP53突变情况以及MET ex14突变等位基因频率（VAF）下降情况与MET ex14跳突NSCLC患者接受靶向治疗后的疗效获益存在明显相关性⁵。

另一项四川大学华西医院梁宗安教授团队汇报的评估组织NGS、ctDNA NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性比较的研究提示，组织NGS与FISH在MET扩增检测中展示出了良好的一致性以及较高的灵敏度和特异性，但ctDNA NGS在MET扩增检测方面的敏感性仍需要进一步优化和提高⁶。

血液检测确认为MET异常的患者其肿瘤负荷通常较高，既往研究亦显示此类患者疗效相对更差。但值得注意的是，此次大会上报道的研究显示，部分液体活检NGS确认为MET ex14跳突阴性的NSCLC患者接受MET-TKI治疗，其病情亦可获得一定程度的缓解³，提示临床医生要注意血液检测发生“漏检”的可能性，张力教授补充道。

赛沃替尼一线数据正式出炉，
未来仍有更多数据值得期待！

除上述研究外，上海市胸科医院陆舜教授亦汇报了一项赛沃替尼治疗MET ex14跳突NSCLC Ⅲb期确证性临床研究中初治患者人群的结果数据⁷。该研究根据患者既往是否接受过系统治疗，以及后续赛沃替尼给药方案将其分为三个队列，此次WCLC报道了研究中队列2（1L队列）研究数据。该队列入组了87例既往未接受过任何系统治疗的MET ex14跳突晚期NSCLC患者，并给予患者赛沃替尼600mg（体重≥50kg）或400mg（体重<50kg） 每日一次（QD）进行治疗，张力教授介绍道。

结果显示，全分析集（FAS，n=87）中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR、DCR分别为58.6%与92.0%，中位TTR为1.4个月，中位PFS为13.8个月，6个月PFS率分别为76.4%，中位DoR与OS尚未达到。经研究者（INV）评估，患者ORR为59.8%，DCR为92.0%，中位TTR与DoR分别为1.4个月与12.5个月。患者中位PFS达11.0个月，6个月PFS率为71.8%。肿瘤疗效可评估集（TRES，n=84）中，IRC评估的ORR与DCR分别为60.7%与95.2%，INV评估的ORR与DCR分别为61.9%与95.2%。值得一提的是，该研究显示，所有MET ex14跳突类型NSCLC患者均可从赛沃替尼治疗中获益，FAS中，患者12个月与18个月OS率分别达到了77.9%与53.8%。







图1-3 FAS患者PFS与OS KM曲线

张力教授认为，该研究证明赛沃替尼用于MET ex14跳突NSCLC一线治疗可为患者带来显著的生存获益，与其个人临床研究及实践经验不谋而合。随后，张力教授表达了她对此研究的几点期待：

队列1、3研究数据：

此项Ⅲb期研究共将患者分为三个队列，队列1纳入了既往含铂化疗方案治疗后疾病进展或毒性不耐受的患者，并给予其赛沃替尼600mg（体重≥50kg）或400mg（体重<50kg）QD进行治疗，队列3纳入了既往未接受过任何针对晚期疾病进行的系统抗肿瘤药物治疗的患者，给予其赛沃替尼300mg（体重≥50kg）或200mg（体重<50kg）每日两次（BID）进行治疗。期待未来相关研究数据的公布，进而展示出不同给药方案下赛沃替尼的疗效与安全性，为医生临床实践提供更多证据支撑。

脑转移患者数据

此前研究数据表明，以赛沃替尼为代表的Ⅰb型MET-TKI，具有较好的入脑能力，可为脑转移患者带来良好的临床获益，但由于既往多项研究中往往纳入脑转移患者数量较少，导致研究数据说服力有限。从此次陆舜教授所汇报的队列2研究数据可以发现，其中11.5%（10例）的患者基线伴有脑转移，期待未来该研究三组队列患者数据公布后，可进一步公布脑转移患者相关数据分析，从而为临床提供更多数据。

患者全程管理

随着研究的不断深入，患者生存时间的不断延长，如何在MET异常NSCLC患者治疗过程中，为其提供更好的全程管理，成为了众多医生关注的重点问题。患者MET-TKI治疗耐药后的影像、分子特征是什么？患者治疗过程中积极或不利的影响因素有哪些？如何为患者进行分子检测，制定综合治疗方案？这些问题单一研究可能无法完全回答，期待未来有更多研究进行探索并加以总结。

永无止路
MET异常NSCLC临床探索道阻且艰

既往临床研究所取得的成绩为临床解决了诸多问题，但临床医生在实践过程中所遇到的困难却要比此多得多，张力教授如是说，未来仍需肿瘤临床工作者在现有工作基础上进行进一步探索、研究，以进一步提升患者生存时长与质量，对于未来研究的探索方向可有以下几点：

01
完善MET检测平台与指标判读标准

众所周知，目前多项研究证明MET-TKI可显著提升MET ex14跳突与MET扩增患者生存获益，但其对于MET融合、MET其他外显子跳突等MET罕见异常NSCLC患者疗效如何，仍需进一步探索。与此同时，MET扩增患者可分为MET局部扩增患者与MET多体患者，二者接受靶向治疗的临床获益有所差异，如何界定NGS检测结果用于区隔MET局部扩增与MET多体的临界阈值，目前尚无定论。这些问题均有待临床日后完善检测平台与相关指标判读标准，才可进一步回答与解决。

02
MET异常NSCLC治疗方案探索

在晚期EGFR经典突变NSCLC诊疗领域，此前OPAL研究以及此次WCLC公布的FLAURA2研究证明靶向治疗联合化疗可为患者带来生存获益⁸⁻⁹。同时，ADAURA等研究也证明，靶向治疗在早期NSCLC的围术期治疗中，可为患者带来长生存获益¹⁰。未来，对于MET异常NSCLC患者能否采用靶向治疗联合化疗方案进行治疗？MET-TKI能否进军早期MET异常NSCLC患者围术期治疗值得业内学者关注、探索。除此之外，PACIFIC研究证明免疫治疗联合同步放化疗可有效延长Ⅲ期不可手术NSCLC患者生存，未来对于此类患者可否采用靶向治疗联合局部治疗亦需更多研究探索¹¹。

03
新型靶向药物研发

目前，除MET-TKI之外，靶向MET的单抗类药物、抗体药物偶联物（ADC）类药物等新型靶向治疗药物同样在进行积极研发，希望未来可有更多研究探索其治疗不同MET异常类型、肿瘤分期患者的疗效与安全性，从而为临床提供新的治疗选择。

参考文献：

1. T.M. Kim, V. Guarneri, V.P. Jye, et al. Tepotinib+Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib: INSIGHT 2 Primary Analysis. 2023 WCLC, OA21.05.

2. N. Leighl, B.C. Cho, S. Hiret, et al. Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study. 2023 WCLC, OA21.04.

3. Y. Yang, E.J. Kang, S. Lee, et al. A Phase II Study of Tepotinib in Advanced Solid Cancers with MET exon 14 Skipping Mutation or Amplification; Results of Non-small Cell Lung Cancer. 2023 WCLC, P2.11-01.

4. M-J. Ahn, T. Kato, J.C-H. Yang, Tepotinib in Asian Patients with MET exon 14 Skipping Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) in Long-term Follow-up From VISION. 2023 WCLC, P2.11-02.

5. X. Le, M.C. Garassino, M-J. Ahn, et al. ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial. OA21.06.

6. X. Lin, Q. Zheng, W. Qi, et al. Comparison of NGS and FISH Platforms to Test MET Amplification in Chinese Lung Cancer Patients: A Prospective Study. 2023 WCLC, P1.22-11.

7. S. Lu, Y. Yu, Q. Guo, et al. A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation. OA21.03.

8. Saito R, Sugawara S, Ko R, et al. Phase 2 study of osimertinib in combination with platinum and pemetrexed in patients with previously untreated EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer: The OPAL Study. Eur J Cancer. 2023 May;185:83-93.

9. Pasi A. Jänne, David Planchard, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2).2023 WCLC, PL03.13.

10. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(18):1711-1723.

11. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC[J]. N Engl J Med. 2018, 379(24):2342-2350.

在精准医疗时代，晚期NSCLC的治疗决策依赖于分子分型，其中MET通路异常——包括MET 14外显子跳跃突变（MET ex14m）、MET扩增（MET amp）和MET过表达——尽管罕见，却在肿瘤增殖和转移中扮演重要角色，成为引人注目的治疗靶点。目前针对中国晚期NSCLC患者的MET多种异常形式的临床数据仍然十分有限，而本次ESMO ASIA上公布的这项研究，是目前中国最大规模的MET异常的NSCLC的真实世界研究数据。研究收集从2021年7月至2022年9月期间MET异常的晚期NSCLC患者的人口统计学和临床特征、基因谱、治疗方式、临床疗效和安全性等资料。研究的主要终点是患者治疗方式和客观缓解率（ORR），次要终点包括至治疗失败时间（TTF）和安全性。

研究共纳入202例MET异常的晚期NSCLC患者。截至2023年7月23日，共有117例MET ex14m（44例）和MET扩增患者（73例，MET NGS GCN≥3.5）被纳入最终分析。

表1 基线患者人口统计学和临床特征



结果显示，49.9%的MET ex14m患者和37.6%的原发性MET扩增患者接受了MET抑制剂（METi）作为一线治疗。针对EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，56.1%接受了赛沃替尼联合奥希替尼治疗。

表2 携带MET异常患者的治疗模式结果



在MET ex14m患者中，接受赛沃替尼单药、其它METi和化疗方案作为一线治疗的ORR分别为56.3%、16.7%和36.3%。在原发MET扩增患者中，接受赛沃替尼单药和化疗方案作为一线治疗的ORR分别为66.7%和20%。在TKI耐药后MET扩增患者中，接受赛沃替尼联合奥希替尼、其它METi和化疗方案的ORR分别为43.8%、0%和14.2%。赛沃替尼单药在MET ex14m患者一线治疗的中位TTF为12.6个月，赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药后合并MET 扩增患者的中位TTF为11.3个月。

表3 携带MET异常患者的ORR结果



安全性方面，赛沃替尼的安全性与既往报道的数据相似，MET ex14m、原发MET 扩增、TKI耐药后MET扩增三组中，治疗相关不良事件导致赛沃替尼停药的发生率分别为18.7%、33.3%和7%。没有发现新的安全性信号。

本次真实世界数据的发布，充分展示了MET靶向治疗在MET异常晚期NSCLC中的重要地位。在接受以赛沃替尼为基础的治疗方案的患者中，观察到了令人鼓舞的临床疗效和可接受的安全性。目前，相关研究正在深入进行中，期待随着更多研究数据的积累，能进一步为MET异常NSCLC患者的临床精准治疗提供更加坚实的科学依据。


专家点评

在中国NSCLC患者中，携带MET ex14m的患者比例约为0.9%-4.0%²，针对MET ex14m晚期NSCLC的治疗，传统化疗和免疫治疗效果有限，直到2021年赛沃替尼成功上市，作为我国首个获批的高选择性MET抑制剂，赛沃替尼开启了中国MET靶向治疗的新纪元，使MET ex14m患者走出了以往无靶向药可用的困境。2023年，赛沃替尼进一步入选国家医保目录，提升了患者的用药可及性和可负担性，使更多患者能够受益于精准靶向治疗。2023年WCLC大会上，赛沃替尼公布了MET ex14m Ⅲb期研究初治人群的数据，ORR达到60.7%，中位无进展生存期（PFS）达到13.8个月³，显示出赛沃替尼在MET ex14m晚期NSCLC一线治疗中的卓越疗效和患者获益。本次ESMO ASIA大会公布的中国MET异常晚期NSCLC患者真实世界研究数据为MET ex14m晚期NSCLC治疗决策提供了坚实的参考依据。研究表明，赛沃替尼在MET ex14m晚期NSCLC的治疗中显示出良好的ORR和TTF，且安全性可控。真实世界研究结果与临床试验数据相辅相成，为临床提供了更广泛、更真实的疗效和安全性信息，有助于MET ex14m晚期NSCLC的治疗决策。

值得注意的是，尽管靶向治疗是MET ex14m晚期NSCLC的重要治疗选择，既往研究也证明：对于MET ex14m晚期NSCLC的治疗， MET靶向治疗明显优于包括化疗、免疫在内的其他系统治疗方案⁴。但在本次公布的真实世界研究数据中，仍有超过一半的患者应用化疗方案，暴露出目前临床尚未充分发挥MET靶向药物的治疗潜力。面对这一挑战，临床应提高对MET靶向治疗的认识和普及，加强精准诊断能力，深入开展临床试验和研究，同时提升临床上对此类治疗的认知。此外，推动多学科团队合作也至关重要，以制定更全面和高效的治疗策略。

赛沃替尼不仅开辟了MET ex14m晚期NSCLC诊疗新篇章，也在MET扩增和MET过表达NSCLC领域取得了重要进展，目前，多项赛沃替尼的临床注册研究（SACHI, SAFFRON, SANOVO）和探索性研究（SOUND, FLOWERS）正在EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达、EGFR突变合并原发MET过表达的一线治疗、MET ex14m等各个MET异常患者人群开展以赛沃替尼为基础的相关治疗方案的研究和探索。此外，包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联药物等多种新型药物的研究也正在积极开展。期待随着多项研究数据的不断公布，能够为MET异常NSCLC患者带来更多治疗选择。展望未来，仍需不断优化治疗策略，以实现肺癌慢病化的终极目标。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Yongfeng Yu, et al. The treatment pattern and clinical outcome in NSCLC patients with MET alteration: A retrospective real-world analysis in China. 2023 ESMO Asia, 594P.

2. Guo R, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

3. S. Lu, et al. A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation. 2023 WCLC, OA21.03.

4. P. Christopoulos, et al. TOGETHER: Pooled real-world datasets of METex14 skipping NSCLC and adjusted comparison of upfront (chemo-) immunotherapy with tepotinib from VISION. 2023 ESMO 1381P.

在初治患者人群中，本试验中赛沃替尼的疗效结果与目前可用的其他MET-TKI的疗效结果一致，即特泊替尼（N Engl J Med.2020;383:931-943）、卡马替尼（N Engl J Med.2020;383:944-957）和其他药物。

值得注意的是，该试验包括了5-8%的肉瘤样组织学类型的NSCLC患者，这是一个不良预后指标，通常与更高的MET变异发生率相关，约为22%（Front Oncol.2022:12:1017026），而NSCLC腺癌的这一数据预期为3%。

与其他MET-TKIs相比，赛沃替尼的安全性略有不同，肝功能异常是最常见的毒性，而其他MET-TKIs最常见毒性是外周水肿。

2/3的患者降低了剂量，这可能提示赛沃替尼的初始剂量应该优化。

关于脑脑转移，了解赛沃替尼是否对所报告的脑转移瘤有治疗活性将提供有用信息，因为当多达1/4的接受治疗的患者预期会有脑转移时，药物具有有效的颅脑穿透力很重要。

根据Remon的说法，本试验和其他试验已强烈表明，MET-TKI用在一线治疗时具有较高的治疗活性。他指出：“考虑到符合入组条件的患者通常是老年人，且对标准包括化疗/免疫疗法的耐受性较差，药监机构将特泊替尼和卡马替尼的使用限制在后线治疗的做法受到质疑。”

关注不良反应

• 须注意：肝毒性、发热、水肿以及超敏反应的发生
• 单药治疗常见不良反应（≥20%）：水肿、恶心、低白蛋白血症、呕吐、AST升高、ALT升高、贫血、疲劳
• 联合奥希替尼治疗常见不良反应：（≥20%） ：恶心、水肿、呕吐、食欲减退、皮疹、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、疲劳、发热、贫血、腹泻、低白蛋白血症、AST升高、ALT升高
  

用药注意事项

• 避免同时使用：CYP3A4强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）
• 谨慎/尽可能避免联合使用：CYP3A4中效诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）
• 应用前3周禁服：贯叶连翘及其提取物
• 慎用：二甲双胍，并监测由于二
• 甲双胍暴露量增加可能带来的风险