抗体偶联药物（antibody–drug conjugates，ADC ）

1.1   一般现状

ADC是一类由抗体（antibody）、连接子（linker）和小分子细胞毒性药物（payload）组成的靶向生物制剂，兼具单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）的高选择性及化疗药物的细胞毒作用[10]。本质是通过抗体靶向将细胞毒性药物精准递送至肿瘤组织，提升局部药物浓度并减少全身毒性。

ADC设计的关键在于靶点选择，理想的靶点应在肿瘤细胞上高表达，而在正常细胞中低表达或不表达，且不易从目标组织脱落。目前，在NSCLC领域ADC的热门靶点主要聚焦于人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）、HER3、EGFR、细胞间质上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）等；在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）领域，则主要关注B7-H3（CD276）、癫痫相关同源蛋白6（seizure-related homolog protein 6，SEZ6）、δ样配体3（delta-like ligand 3，DLL3）等靶点。在药物结构中，单克隆抗体（mAb）决定了ADC的特异性、亲和力、免疫原性、分子量、药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）。DAR表示每个抗体分子所携带的载荷数量的平均值，主流ADC的DAR在2~4。过低会降低疗效，过高则可能影响毒性及药代动力学。主流的有效载荷包括DNA损伤剂和抗微管药物。部分载荷，如DM4（Maytansine-4）和exatecan衍生剂（exatecan derivative，DXd）等，能穿透细胞膜磷脂双分子层，杀伤周围抗原低表达的肿瘤细胞，这种不进行细胞内化的作用被称为“旁观者效应”[11, 12]，可有助于克服肿瘤异质性。例如，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd或DS-8201）在治疗HER2低表达乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验中取得成功[13]，很大程度上归功于其“旁观者效应”。随着T-DXd获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于HER2突变NSCLC患者，多项ADC在肺癌领域研究取得显著进展，成为当前靶向治疗研究的热点。

1.2   治疗的证据
1.2.1   NSCLC不同靶点的ADC

1.2.1.1   HER2

人表皮生长因子受体-2（HER2），是一种跨膜的受体酪氨酸激酶受体，可调节细胞增殖和分化。HER2基因的变异形式包括基因突变（占2%~4%）、扩增（10%~20%）以及蛋白过表达（6%~35%）。这些变异通常与肿瘤的强转移性和浸润性相关，并且这类肿瘤对常规化疗的敏感度较低，复发率较高[14]。

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）是NSCLC领域首个且目前唯一获批的抗HER2靶向药物，用于治疗存在HER2激活突变、且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为中国HER2突变晚期NSCLC患者提供了二线及以上的标准治疗选择。

基于DESTINY-Lung01的结果，在携带HER2突变的NSCLC患者中使用T-DXd后，观察到了长达14个月的PFS[15]，这促使了FDA授予该药突破性疗法认定。随后DESTINY-Lung02研究进一步证实T-DXd后线治疗HER2突变NSCLC的临床获益。152例患者以2∶1随机分组接受5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd治疗，两组的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为50%和56%，缓解持续时间（duration of response，DoR）分别为12.6个月和12.2个月，PFS分别为10.0个月和12.9个月，总生存期（overall survival，OS）分别为19.0个月和17.3个月[16]。值得注意的是，DESTINY-Lung05研究作为DESTINY-Lung02在中国的桥接研究，同样报告了令人鼓舞的数据：在至少接受过一线治疗后疾病进展的转移性非鳞状HER2突变NSCLC中国患者中，经独立中心评估（independent central review，ICR）确认的ORR达58.3%，其中1例完全缓解（complete response，CR），41例部分缓解（partial response，PR）；疾病控制率（disease control rate，DCR）超过90%，12个月PFS率为55.1%[17]。

DESTINY-Lung04是HER2突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期随机对照研究临床试验，有望在2026年公布结果。

1.2.1.2   TROP2

人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种细胞表面糖蛋白，主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白的表达和降低纤维蛋白的粘附来促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移。TROP2的高表达与肿瘤的生长、转移和预后密切相关[18]。TROP2-ADC代表药物有datopatamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1602）、戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264/MK-2870）。

TROPION-Lung01研究评估了Dato-DXd对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（actionable genomic alterations，AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，但该研究Dato-DXd和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月和11.8个月，未达OS主要终点[19]。由于TROPION-Lung01研究纳入的患者范围十分广泛，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（European Society For Medical Oncology Asia Congress，ESMO Asia）公布了与Ⅱ期TROPION-Lung05的汇总分析结果。共纳入117例患者，其中78例来自TROPION-Lung05研究，39例来自TROPION-Lung01研究，患者既往平均治疗线数为3线，82%的患者接受过奥希替尼治疗。结果显示，ORR为43%，DoR为7.0个月，DCR为86.3%[20, 21]。故Dato-DXd是目前最有希望克服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）耐药的TROP2-ADC。

在TROPiCS-03研究中，入组的43例SG治疗广泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）患者，ORR为41.9%，均为PR；DoR为4.73个月，6个月DoR率为48.15%，DCR为83.7%，PFS为4.4个月，中位OS为13.6个月[22]。但大于3级的不良反应有74.4%，细胞毒性反应总体较大。

芦康沙妥珠单抗是首个国产原创TROP2-ADC，采用专有的Kthiol连接子，在抗体端与抗TROP2单抗不可逆偶联，在毒素端结合belotecan衍生的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，DAR均值高达7.4。结果显示，43例经多线治疗的局晚期或转移性NSCLC患者接受芦康沙妥珠单抗治疗后获得了持久的生存获益及可管可控的安全性：整体人群ORR达43.6%，DoR为9.3个月，中位PFS为7.2个月，中位OS为22.6个月，12个月和18个月的OS率分别达69.0%和56.5%；尤其在EGFR-TKI耐药人群中展现出更好的疗效优势[23]。期待芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗治疗既往经治EGFR突变NSCLC患者的全球、随机、Ⅲ期、开放标签TroFuse-009研究（NCT06305754）结果。

1.2.1.3   HER3

HER3是ERBB家族成员之一，其活化能够增强肿瘤细胞的血管生成、细胞外基质降解和基因转录变化，进而促进肿瘤的侵袭和转移。有研究表明，HER3通过与EGFR或HER2形成二聚体，激活下游信号通路，从而参与EGFR靶向耐药。有研究显示，HER3高表达患者与HER3阴性患者相比，死亡风险高1.6倍[24]。

U31402-A-U102研究初步展现了HER3-DXd在多重经治EGFR突变NSCLC患者中有临床意义和持久的抗肿瘤活性[25, 26]。基于此研究成果，HERTHENA-Lung01进一步评估5.6 mg/kg或剂量递增方案在既往EGFR-TKI和以铂类为基础的化疗（platinum-based chemotherapy，PBC）经治的携带EGFR激活突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。在总人群中，HER3-DXd 5.6 mg/kg组患者确认的ORR为29.8%，其中1例CR，66例PR，99例疾病稳定（stable disease，SD）；中位DoR为6.4个月，DCR为73.8%；中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。并且，在30例基线有脑转移且既往未接受过放疗的患者亚组中观察到的颅内ORR为33.3%，其中有9例患者达到颅内CR，1例达到颅内PR，13例SD；CNS DoR为8.4个月[27]。目前开展的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究旨在评估HER3-DXd对比PBC在既往接受过三代EGFR-TKI治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效，已达到PFS阳性结果，期待更多临床数据的公布。

1.2.1.4   c-MET

c-MET是一种由MET原癌基因编码的跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、转移、侵袭等多个生物学过程。在NSCLC中，30%~50%的患者可观察到MET过表达，MET扩增是常见的耐药机制之一，MET外显子14跳跃突变也被确定为主要驱动突变。

LUMINOSITY研究的结果表明，Teliso-V（c-MET ADC）在c-MET蛋白过度表达的非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中显示出持久的疗效，尤其是在c-MET高表达的患者中。172例非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中，ORR为28.6%，中位DoR为8.3个月，中位OS为14.5个月，中位PFS为5.7个月。在另一项Ⅰb期评估Teliso-V联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI耐药且c-MET表达阳性NSCLC患者的研究结果显示，ADC联合TKI治疗的ORR为32.1%，其中在c-MET高表达人群中ORR达52.6%[28]。

1.2.2   SCLC中的治疗探索

B7-H3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，其作为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。DS-7300、HS-20093是靶向B7-H3的代表ADC。2024年公布的Ⅱ期IDeate-Lung01研究中，46例患者接受8 mg/kg剂量DS-7300治疗，ORR为26.1%，其中1例患者实现CR，11例患者实现PR，DoR为7.9个月，DCR为80.4%，PFS为4.2个月，OS为9.4个月；42例患者接受12 mg/kg剂量治疗，ORR为54.8%，23例患者实现PR，DoR为4.2个月，DCR为90.5%，PFS为5.5个月，OS为11.8个月[29]。在另一项多中心、开放的Ⅰ期ARTEMIS-001临床试验中，HS-20093在ES-SCLC患者中也表现出显著的抗肿瘤活性。纳入56例经治的ES-SCLC，在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg剂量组，ORR分别为61.3%和50%，DCR为80.6%和95.5%，PFS为5.9个月和7.3个月。

除了靶向B7-H3，ABBV-011、ABBV-706等几款靶向SEZ6的ADC也成为新的研究方向。SEZ6能选择性的高表达在神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）上，在正常组织中表达有限。ABBV-706是第二代SZE6-ADC，与毒素拓扑异构酶Ⅰ抑制剂TOP1i通过连接子Valine-alanine结合，DAR为6。2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了ABBV-706的Ⅰ期爬坡数据，在23例SCLC患者中，ORR为60.9%，NEN为28%[30]。

1.3   存在的问题与未来挑战

在精准医学的时代背景下，ADC近年来取得了迅猛发展，显示出在癌症治疗领域的巨大潜力。其总体发展趋势呈现出从靶向治疗到泛靶治疗、从后线治疗到一线治疗、从单药治疗到联合治疗的转变。然而，基于现有数据，ADC在肺癌治疗领域的疗效尚未实现革命性突破，仍面临治疗相关不良事件（adverse event，AE）、药物毒性、耐药性以及肿瘤异质性等诸多挑战。对于驱动基因阳性患者，ADC面临与靶向药物全线对比的考验；而对于驱动基因阴性患者，则需与免疫联合化疗进行对比。随着靶点选择的多样化及药物结构的进一步优化，未来ADC有望为肺癌患者提供更多的治疗选择。

由于ADC复杂的药物结构，即使是同一靶点，不同药物的AE也有异质性。其AE及药物毒性主要体现在脱靶毒性和靶毒性两方面。一项纳入138项ADC相关临床研究的meta分析显示，大多数AE为1~2级，≥3级AE的发生率为6.2%[31]。在用药获益的同时，也要注意其引起的不良反应。ADC常见的不良反应涉及多个系统，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症等血液学不良反应；恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应；脱发、乏力、输液相关反应或超敏反应。特殊不良反应包括间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）、周围神经病变、心脏毒性及眼毒性。HER2在肺的支气管和细支气管上皮中的表达可能与HER2-ADC的ILD发生有关；皮肤和粘膜组织中TROP2的高表达与TROP2-ADC皮疹和口腔炎的高发生率有关。ADC耐药机制可能在多个层面发生，涵盖抗原相关耐药、内化失败、溶酶体功能受损、药物外排增强及靶点改变等[32]。可通过新型ADC设计或联合治疗策略克服ADC耐药性。如ABC转运蛋白（ATP-binding cassette transporter）的过度表达来增加药物外排，或对连接子进行修饰增加其亲水性，从而减少消除。另一种方法是探索免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）或TKI的联合治疗，或使用新型双特异性或双表位单克隆抗体克服耐药。

1.4   未来研究方向

目前，针对HER2 ADC的成功开发为HER2阳性NSCLC的精准治疗提供了新选择，也是目前唯一获批肺癌适应证的ADC药物；TROP2、HER3及c-MET ADC等均尚无获批靶向药物，但在前期的临床研究中都显示出了一定疗效，为该领域未来获批靶向治疗带来了希望。未来的ADC药物研究方向将围绕提高治疗效果、减少副作用、克服耐药性、改善药物递送精度以及个性化治疗等多个领域展开。简言之，主要为三个方面的改进：靶点选择、克服耐药、安全性优化。

目前研究方向包括通过进一步验证肺癌特异性抗原（如HER2、TROP2、MET等）的表达及内化效率以提高靶向精准性。针对靶点下调、药物外排泵（如ABC转运蛋白）或溶酶体功能异常对ADC产生耐药开发策略。在优化安全性上，降低肝毒性（如钙霉素类ADC的静脉闭塞性疾病风险）和肺特异性毒性是关键。双特异性ADC和双载荷ADC分别从靶点选择性和毒性药物设计的角度进行优化。双特异性ADC通过同时靶向两个肿瘤抗原，提高药物效能，从而在较低的剂量下实现治疗效果；双载荷ADC通过将两种不同的毒性药物偶联到同一抗体上，实现协同作用，并减少副作用。BL-B01D1（EGFR×HER3 bispecific ADC，BsADC）治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究结果显示，在EGFR突变的NSCLC患者中ORR达52.5%，DCR达87.5%；在EGFR野生型NSCLC患者中ORR达30.6%，DCR达87.1%[33]。BL-B01D1也成为全球首个开展Ⅲ期临床研究的双抗ADC药物。

同时，ADC联合治疗模式也是探索的重要方向，包括联合靶向药物、联合免疫治疗药物、联合抗血管生成药物等。联合化疗可能会上调肿瘤细胞表面抗原表达，产生协同作用；联合抗血管生成药物可使肿瘤血管正常化，促进ADC的传递及分布；联合免疫治疗可克服肿瘤免疫逃逸、促进免疫反应。

2021年2月4日 注意，这些资料是旧的。



一、ADC药物概述
（一）ADC药物特点

ADC药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。

ADC药物由单克隆抗体、偶联链(linker)和细胞毒性小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒药物。ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。

图：ADC药物结构

1、靶点选择

ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，因此要求抗原靶点能够在肿瘤细胞高表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达，此标准已足够严格导致很难找到好的靶点，因此在选择靶点时，还需要综合其他因素，包括表达该抗原的细胞类型、细胞所处的周期状态（如分裂期或静止期）、靶点的表达水平、以及靶点可及性等；其次，目标抗原应该存在于细胞表面，以便循环的mAb可进入。同时抗原靶点应具有一定的内吞能力，触发ADC-抗原复合物转运到细胞内。而肿瘤细胞表面抗原数量通常有限，抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，靶点的选择具有一定挑战性。

目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。关于靶点的可及性，实体瘤相对于血液肿瘤而言，具有更高的阻碍性。实体瘤的微环境等因素导致药物难以渗透，就这一层面而言，血液肿瘤的可及性更好，这也是为什么ADC药物会先在血液肿瘤领域取得突破的关键因素所在（2011年FDA批准Adcetris治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤）。除了以上几种已有上市产品外，针对CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC药物也进展较快或较为热门。

图：ADC抗体靶点

（1）HER2靶点HER2阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。HER2作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和ADC药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的ADC药物：Kadcyla和Enhertu。Kadcyla作为第二代ADC药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的EMILA研究中展现出出色的OS和PFS，2013年被FDA批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者(二线治疗)；2019年又因在KATHERINE研究中表现出能够显着降低术后50%的复发风险，被批准用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla仍在进一步拓展乳腺癌使用场景。Enhertu原研为第一三共，后将日本以外开发权转让给阿斯利康，Enhertu使用第一三共专有的DXd技术改善疏水性，使其能够装载7-8个效应分子，是已经获批ADC的2-4倍，其效应分子为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂Dxd，活性是伊立替康的10倍，此外Enhertu还具有稳定且能被特异性切割的连接子和较强的细胞膜渗透能力，因此Enhertu受到了业界很高关注并且也取得了很好的治疗效果，获得多个突破性药物资格，尤其是在多线治疗后的乳腺癌及其他HER2阳性/突变的癌种方面。2019年12月Enhertu获得FDA加速批准用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。国内荣昌生物的在研药物RC-48也在除乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方面取得优异疗效，RC48通过CDR移植得到一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，比曲妥珠单抗有更强的结合细胞表面HER2的亲和力，并且RC48的裸抗也有移植肿瘤生长的能力且强于曲妥珠单抗。在尿路上皮癌和胃癌方面，目前RC48已在国内提交了胃癌的NDA，尿路上皮癌也将于明年申报NDA，海外方面尿路上皮癌适应症获得了FDA的突破性疗法认定，并直接在美国进行2期临床，胃癌适应症也获得了FDA授予孤儿药资格。从以上药物研究可以看出，HER2-ADC药物在HER2表达的相关癌种治疗方面取得持续突破，如乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌，凸显了在HER2靶点研究已经趋向成熟的当下，ADC药物进一步拓宽了靶向治疗的应用范围，成熟靶点的赛道潜力被进一步挖掘，尤其是在后线治疗和低表达的肿瘤方面将会出现更加出色的疗效表现。（2）CD家族CD抗原已经成为血液肿瘤治疗的重要靶抗原，占目前已上市ADC药物的比重较大。从靶点来看，目前在CD30、CD22、CD33及CD79b的靶点已有药物批准上市，多集中于血液瘤，如白血病、淋巴瘤和非霍淋巴瘤等。在研靶点中，有CD19、CD56、CD138、CD37等靶点均有药物在推进临床，其中CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的理想靶点，近两年已经超越pd-1和pd-l1成为肿瘤免疫治疗领域中最热门的研发靶点，同时也是CAR-T疗法的靶点，目前还未有靶向CD19的ADC药物上市，但已有ADCT-402(loncastuximab tesirine)申请FDA上市用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)，因此基本已经验证CD19在ADC领域的成药性，后续有望看见同靶向药物陆续上市。从适应症来看，目前CD系列靶点的 ADC 药物仍集中在血液瘤开发中，实体瘤方面还没有观察到实质性进展，靶向CD56的IMGN901(Lorvotuzumab mertansine)曾经体现出治疗小细胞肺癌效果出色，但因潜在的患者感染问题而被搁置，因此未来在CD系列方面实体瘤是一个有待突破的方向。（3）TROP2靶点Trop2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面蛋白，其高度表达在肿瘤生长过程中起关键作用，还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关，其高表达和表达差异化的特点是很好的ADC药物靶点选择。2020年首个Trop2靶向的ADC药物Trodelvy经FDA快速审批通过，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌(mT NBC)成人患者。Trodelvy使用人源化IgG1单抗和拓扑酶抑制剂SN-38偶联而成，靶向在90%以上三阴性乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白Trop2。由于TROP2在多种癌症类型中高度表达，可用于治疗多种不同癌症，因此后续有望看见靶向Trop2的ADC在多项癌种中发挥作用，且目前从第一三共和Immunomedics公司公布的初步临床试验数据来看，靶向Trop2的ADC药物在非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出不错的疗效，在中国已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向TROP2的抗体偶联药物。（4）BCMA靶点BCMA又名TNFRSF17，是TNF-receptor家族的一员，在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要作用，于霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病有很大关系。GSK的Blenrep是全球首个获批的靶向BCMA的ADC药物，Blenrep的获批不仅标志着BCMA靶点在ADC领域的成功，更说明了ADC药物具有治疗复发或难治性疾病方面的潜力。（5）c-Met靶点C-Met是具有络氨酸激酶活性的膜表面受体蛋白，C-Met相较于正常组织，在肿瘤组织有明显高表达情况，C-Met信号通路过度活化与多种恶性肿瘤的发生有密切关系，靶向C-Met的ADC现在还处于相对早期，在研药物中进展最快的是艾伯维开发的ABBV-399，非小细胞进入临床2期，目前国内多家企业进行跟随布局如恒瑞、荣昌等，充分说明了C-Met的潜力。（6）ROR1靶点ROR1是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在多种血液癌症和实体瘤中显着提高，血液瘤包括B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液癌症，实体瘤包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症，因此成为备注关注的肿瘤特异性靶点。2020年11月5日默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBios公司，获得其主打在研产品VLS-101，是靶向ROR1的ADC 药物，此外今年基石药业也宣布同LegoChem公司合作一款靶向ROR1的ADC药物LCB71，可见ROR1靶点在ADC药物中应用的潜力，以VLS-101在治疗血液肿瘤的1期临床为例，经过多重其他抗癌疗法治疗的MCL患者ORR达到 47%，弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的ORR达到 80%，未来ROR1靶点有可能产生新一代的ADC明星药物。（7）非癌症适应症随着ADC设计技术的成熟，全球多家生物医药公司开始探索使用ADC治疗肿瘤学以外的适应症，包括眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。这些治疗非癌症适应症的在研ADC目前大部分仍然处于早期开发阶段，但比例逐步增加，在早期开发阶段的比例显着高于临床期开发的比例，未来随着临床前实验逐步向临床中后期推进，非癌症适应症可能成为ADC药物开发的下一片“蓝 海”。据不完全统计，在治疗非癌症适应症时的ADC药物中，绝大多数载荷为非细胞毒素药物，占研发项目90%，这些非细胞毒性药物载荷包括免疫调节剂、酶、以及反义寡核苷酸和siRNA等创新治疗模式，未来非癌适应症也有望迎来创新疗法。2、抗体选择

高特异性和高亲和力是ADC药物中抗体应具有的主要特征。此外，抗体还应具有低免疫原性、低交叉反应性、适当的连接结合特性。目前所有的ADC抗体都是IgG分子，因其对靶点抗原的高亲和力和在血液中有较长的半衰期。相比其它IgG分子，IgG1的结合活性更好且更易于生产，多为ADC药物开发的首选。

早期的ADC多使用鼠源或嵌合抗体，容易引起人抗鼠抗体反应，目前ADC开发均采用人源化抗体或全人源化抗体。抗体的筛选需要考虑以下几个因素：特异性的结合、抗原抗体复合物介导ADC药物的内吞效率以及内吞后细胞内的准确定位（如溶酶体）等。此外，对于抗体的修饰，如对于抗体恒定区的糖基化修饰或者对于连接位点的修饰均有助于改善药物的特质和疗效。

图：ADC药物抗体选择

3、毒素分子（Payload）

毒素分子是决定ADC的杀伤力的关键因素，除需具有极高的毒性外，还需具有足够的水溶性及血清中的稳定性。目前临床使用的毒素药物根据作用机制可分为两类：（1）微管抑制剂，代表性的为奥瑞他汀类衍生物auristatins (MMAE、MMAF、MMAD)，美登素及美登素类衍生物（DM1、DM4），通过与微管结合阻止微管的聚合从而阻滞细胞周期；（2）DNA损伤剂，以Calichemicin、duocarmycins、阿霉素类、卡奇霉素为代表，通过与DNA的小沟结合并促进DNA链烷基化，断裂或交联。这些高活性细胞毒化学药物与传统的化疗药物相比，对癌细胞具备更强的杀伤力，通常平均4~6个分子的剂量就可实现对靶向癌细胞杀伤。针对癌细胞不同作用机制荷载药物的开发，一方面有助于提高新一代抗体偶联药物有效性和安全性，另一方面有助于规避专利，同时也将提高药物的创新度和竞争力。

4、连接子（linker）

连接子是ADC有效递送细胞毒性药物的基础，连接子必须在血液循环中保持稳定，否则会产生非预期的毒性，而在进入肿瘤细胞能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。

目前主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子主要包括化学不稳定连接子，如酸不稳定性连接子（腙类，可在溶酶体等酸性环境有效裂解）和二硫化物的连接子（可在还原性的胞内环境被谷胱甘肽选择性裂解），以及酶催化裂解连接子（肽类连接子，可被蛋白酶裂解），主要是利用其在血液系统和肿瘤细胞的环境差异，低pH（酸敏感），蛋白酶水解（蛋白酶敏感）和还原环境（谷胱甘肽敏感），在肿瘤细胞内被快速分解，Adcetris使用的就是此类“可切除类”链接子；然而“不可切除类”链接子在整个药物血液运输过程中，始终保证抗体与化学药物偶联完整性，依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，常见的有硫醚连接子，其在血浆中稳定性较好，半衰期较长，Kadcyla使用的便是此类“不可切除”链接子。

可裂解的连接子在ADC药物被裂解后释放出来的细胞毒药物可以穿透细胞膜并杀死周围的肿瘤细胞，被称为旁观者效应（bystander effect）；与此相反，对于不可降解的连接子，抗体部分即使被蛋白酶降解，仍有氨基酸残基与连接子和细胞毒药物相连，这种带电荷的代谢产物无法有效的穿过细胞膜，因此通常不具备旁观者效应。

（二）ADC药物机制1、特异性结合

抗体偶联药物通过其具有“制导”作用的抗体部分特异性结合癌细胞抗原表位,经过抗原介导的内吞作用使其进入癌细胞内部, 在细胞内部通过特殊的环境(如溶酶体或低pH值环境)释放出“弹头”高活性细胞毒性药物, 最终实现特异性杀死癌细胞，其作用机制详见图。抗体偶联药物也被认为是更高级的药物递送系统,其抗癌作用机制和抗体药物完全不同, 在业内被誉为具有新作用机制的抗体升级版药物。

图：ADC药物机制

2、ADCC效应

抗体偶联药物提高了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cyto‐toxicity,ADCC)，该类药物的抗体Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位, 其抗体的Fc段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等)表面的FcR结合，从而介导杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等)直接杀伤癌细胞。

3、抑制下游信号通路

抗体偶联药物的抗体部分特异性结合癌细胞表位抗原靶点，抑制抗原受体下游信号传导，如罗氏的抗体偶联药物Kadcyla的抗体部分可与癌细胞HER2受体结合，抑制HER2与HER1、HER3或HER4形成异源二聚体，抑制细胞生长信号传导通路。同时HER2可以活化多种下游信号传导通路包括PI3K、MAPK等，Kadcyla的抗体阻碍了这些信号通路的正常传导，将癌细胞阻滞于调定点，诱导癌细胞凋亡。

4、旁观者效应

“旁观者效应”（bystander）：抗体偶联药物在癌细胞内释放的药物（或链接子-药物组合物）是可渗透或跨膜，这些释放的药物能够杀死相邻癌细胞，这种现象称为“旁观者效应”。实体肿瘤细胞抗原的表达通常是异质性，因此抗体偶联药物可能无法直接有效地杀伤邻近的抗原阴性癌细胞，当抗体偶联药物在癌细胞外或靶细胞内释放细胞毒素后，可释放出的小分子药物不仅可以杀死抗原阳性癌细胞，还可以通过旁观者效应杀死附近的其他癌细胞。同时该类药物旁观者效应还破坏了肿瘤生长的环境，如肿瘤基质细胞和肿瘤血管，从而进一步增强杀伤癌细胞作用。

图：ADC药物“旁观者”效应

（三）ADC药物生产技术1、药物抗体比（DAR，drug-to-antibody ratio）

每个抗体上连接的细胞毒药物的个数即为药物抗体比（DAR，drug-to-antibody ratio）。从图可以看出，当DAR越大时，ADC药物的药物代谢速率增加，半衰期降低，全身毒性也会随之增加。理想状态下，DAR为4时，药物的疗效最高。因此在实际生产中，通过质量控制、纯化工艺将DAR小于2或DAR大于4的药物去除，以保证药物的均一性。如Thiomab技术，最早由Genentech公司报道，在特定位点插入半胱氨酸残基，随后与细胞毒药物进行位点专一的偶联，最终成品较为均一，DAR介于2-4的ADC药物占比较高。

图：ADC药物受DAR影响药代动力学

2、关键质量因素

关键因素	潜在不良影响	改进方向
药物抗体比	毒性、药代动力学、安全性	DAR直接影响药物的安全性和疗效；生产过程中DAR被直接控制，DAR的变动区间应当缩小
DAR种类组成	毒性、药代动力学、安全性	药品可能较强异质性，生产需要保持DAR的批次间一致性
游离药物	安全性	游离药物可能会增加全身毒性，需要去除
聚合物或者片段	免疫原性、药代动力学、毒性	工艺改进的方向是防止形成聚合物或移除聚合物，其形成可能由于接头药物的疏水性聚集、还原/氧化反应，溶剂改变了抗体结果
残留溶剂	安全性	溶剂用于在偶联抗体时溶解小分子药物，反应结束后将其移除

3、抗体偶联技术

国际上Seattle Genetics、ImmunoGen和Immuno‐medic是抗体偶联药物研究领域的先驱和专业公司。大型制药公司中,罗氏借助ImmunoGen构建了最大的抗体偶联药物研发管线和技术平台，辉瑞、雅培从Seattle Genetics公司，礼来、诺华从ImmunoGen公司，默克从Ambrx公司分别引进抗体偶联药物技术平台或产品。

ADC共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代ADC的小分子毒性不够强，ADC不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化学方式偶联，抗体偶联比(DAR)均一性差(0-8个甚至更高)且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代ADC药物获批上市（Adcetris和Kadcyla）;第三代ADC药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如ThioBridge技术、非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，更精确的偶联技术可控制高活性药物分子在抗体上偶联的位置和数量，抗体偶联药物的异质性会直接影响其在体内的分布和代谢，因此抗体偶联药物具有更高的均质性将会提高药物纯度、质控等。另外如抗体部分尺寸更小及结合力更高，药物分子能更好深入渗透至实体肿瘤，如新一类DARPin（designed ankyrin repeat proteins）-毒素偶联药物，DARPins是新一代的靶标-结合蛋白，其尺寸更小、结合力更高，因此DARPins是理想的靶向药物，可用于向肿瘤递送毒性小分子药物，实现高效定点杀死癌细胞。

表：半胱氨酸和赖氨酸非定点偶联对比

（1）引入反应性半胱氨酸

将抗体分子中某一氨基酸残基突变成半胱氨酸，再利用其与药物进行特异性偶联而合成ADC，消除链间二硫键破坏带来的影响，使用该方法的Genentech公司的Thiomab技术、Seattle公司的Engineered cysteinemAbs等。Thiomab采用基因工程技术在抗体特定位置处插入半胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基和药物分子偶联合成位点专一的抗体−药物偶联物，其中抗体偶联比(DAR)为2的产物高达92.1%，这种定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋白折叠和组装,也不会改变抗体和抗原的结合模式。

图：Thiomab技术图解

（2）引入非天然氨基酸法

引入非天然氨基酸法主要有Ambrx的EUCODE平台、Sutro Bioppharma的XpressCF+平台、Allozyne的AzAbs平台等。通过利用扩展遗传密码实现突破型蛋白疗法，使用一个可以特异性识别非天然氨基酸的酪氨酰-tRNA/氨酰-tRNA合成酶，通过中国仓鼠卵巢细胞(CHO)转染以代替琥珀密码子的第21个氨基酸，所得细胞即可用于合成带有基因译码—对乙酰苯丙氨酸残基的各种抗体，然后再与羟胺发生肟化反应，主要得到DAR为2的产物。

图：非天然氨基酸法

（3）酶催化法

酶催化法主要有Catalent的SMART Tag，Pfizer的BTG平台等。酶催化利用基因工程技术使抗体中产生能被某些酶识别的相关氨基酸序列，再利用酶对底物的特异性将其中的特定氨基酸残基进行改造，从而实现定点偶联，目前主要应用转谷氨酰胺酶、糖基转移酶和分选酶A等。分选酶A（Srt A）是一种具有膜结合巯基转肽酶催化功能的酶，能识别蛋白中的主要序列LPETG并裂解苏氨酸(threonine)和甘氨酸间的肽键后形成一种稳定的中间体，再通过硫酯键把Srt A中的巯基连接到苏氨酸羧基上。

图：酶催化法

（4）二硫键还原法

利用二硫键还原改造的技术有Abzena的Thiobridge平台、Lgenica Biotherapeutics的SNAP平台，Thiobridge原理是将单抗本身的二硫键还原，利用二溴(或二磺酸盐)试剂与还原的链间二硫化物反应，以提供重新桥接的mAb，得到主要的是DAR值为4的产物。

图：二硫键还原改造

就上述四种定量偶联的原理及技术而言，二硫键还原和引入非天然氨基酸的特点更为明显，二硫键还原理论可以连接8个毒素小分子，在毒素连接数量方面具有更大优势;引入非天然氨基酸法在linker和小分子连接方面的化学键非常稳定，不易在血液中解离，因此血液稳定性好是其优势。

技术	Linker与抗体连接	血液稳定性	毒素分子负荷
引入半胱氨酸残基	硫键	较稳定	2-4
二硫键还原	硫键	较稳定	4-8
引入非天然氨基酸	碳键	稳定	2
分选酶催化	—	较稳定	3.2

3、ADC药物放大化生产

抗体偶联药物需要使用高活性细胞毒类小分子药物作为荷载药物，这类高活性细胞毒小分子药物的毒性非常大，举例说明即一个足球场内放一勺该类小分子 药物粉末就足以使人致死。所以该类细胞毒小分子药物在生产、使用过程中防护级别非常高，国际上Lonza和SafeBridge较为详细地研究过高活性细胞毒小分子药物职业接触限值(occupational exposure limits，OEL)，另外Lonza和SafeBridge同时都把抗体偶联药物也列为需要高级别防护的药品种类，其在职业接触限值分类中，SafeBridge将抗体偶联药物归为第5类（OEL5），相当于最高防护级别。在抗体偶联药物生产过程中所有涉及高活性细胞毒类药物的称量、反应和质控等操作均需要采用隔离器等设备防护，避免该类小分子药物产生气溶胶扩散出来，同时也避免污染药品，另外也要做好工作人员的个人防护和培训。个人防护包括呼吸系统、手套、鞋套和一次性防护服等，如直接接触这类药物的工作人员需要穿着一次性无菌防护服，同时也要做好有毒废液的灭活处理工作。目前国内还没有抗体偶联药物商业化生产基地, 但是多家中大型制药企业已有布局或正在建设中，估计不久的将来就会投入商业化生产。

一次性材料和耗材在抗体偶联药物生产中的使用将会极大压缩生产周期,且可多产品灵活使用，所以一次性材料和耗材在该类药物生产中的应用将越来越广泛。因为抗体偶联药物生产过程中通常需要用到一定比例的有机溶剂，所以药物生产用材料（如一次性反应袋、超滤膜包、管路等）需要能够耐受有机溶剂且材料溶出物和析出物都需要符合法规要求，但长期来看其生产成本较高，需要综合考虑评估生产成本、效率和收益的平衡。

（四）ADC药物的改进方向1、寻找新靶点，扩大适应症范围

由于靶点是将药物导向癌细胞的关键，因此新靶点的发现成为ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。截至目前部分新靶点ADC药物研发进展如下：

靶点	瘤种	药品名	公司	阶段
TROP2	三阴性乳腺癌	特洛维Trodelvy	免疫组学	2020.04获批上市
Nectin-4	PD-1/L1耐药的尿路上皮癌	下降	西雅图	2019.12获批上市
CD79b	弥漫性大B细胞淋巴瘤	政治	基因技术	2019.06获批上市
FOLR1	上皮性卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌	Mirvetuximab Soravtansine	免疫原	2016.03开始临床3期
BCMA	多发性骨髓癌	贝兰他单抗	葛兰素史克	2019.11开始临床三期
CEACAM5	非小细胞肺癌	SAR408701	赛诺菲	2020.03开始临床三期
HER3	结直肠癌、非小细胞癌、乳腺癌	U3-1402	第一三共	2020.07开始临床2期

2、寻找新毒性小分子，更加安全、有效

由于肿瘤细胞表面抗原数量有限，抗体连接的小分子药物数量也有限，同时大分子穿过细胞膜的效率较低，因此能够进入肿瘤细胞内部的毒性小 分子数量有限，这就对小分子杀伤肿瘤细胞的效率要求较高。由于高毒性的要求，目前传统的细胞毒类抗肿瘤药组合ADC的试验多以失败告终，主流技术路线是采用auristatins和maytansinoids家族的衍生物，进入肿瘤细胞后破坏DNA或者微管从而抑制其增殖。

3、优化Linker设计

理想的ADC药物应当在循环系统中保持稳定，尽可能减少毒性小分子的脱落以免造成过高不良反应，同时在进入肿瘤之后，又应当有效的释放毒性小分子以完成杀伤癌细胞的功能，两种目标的平衡则对linker的设计有很高的要求。

4、均一化DAR

除寻找新的靶点、新的毒性小分子和优化linker设计之外，ADC类药物开发的也有其他的改进思路，如提升药物/抗体比率（DAR）的均一性。若每个抗体上结合的小分子药物数量波动范围较大，则裸抗体会与ADC竞争结合位点，从而削弱治疗效果；优化抗体分子与毒性小分子的结合，提升DAR的均一性有利于强化抗肿瘤效果。

二、ADC药物研发管线（一）国外

公司名称	药物名称	靶点	小分子药物	Linker类型	适应症	FDA上市时间
西雅图遗传学	Adcetris	CD30	甲基丙烯酸甲酯	可断键	霍奇金淋巴瘤和系统性简变性大细胞淋巴瘤	2011.8加速批准，2015.8完全批准
罗氏	卡西拉	HER2	DM1	不可断键	HER2阳性乳腺癌	2013.2。 2020.3在国内获批上市
Genentech/罗氏	政治	CD79b	甲基丙烯酸甲酯	可断键	弥漫性大B细胞淋巴瘤	2019.6
辉瑞	贝松萨	CD22	卡奇霉素	PH和氧化还原敏感	复发或难治性CD22+急性淋巴细胞白血病	2017.8
	米洛塔格	CD33	卡奇霉素	PH和氧化还原敏感	CD33+急性髓性白血病	2017（第二次）
阿斯利康	Lumoxiti	CD22	甲基丙烯酸甲酯		毛细胞白血病	2018.9
第一三共/阿斯利康	恩赫图	HER2	dxd		晚期HER2阳性乳腺癌/胃癌（日本）	2019.12
免疫组学	特洛维	Trop2	SN-38		三阴性乳腺癌	2020.4
葛兰素史克	布伦列普	BCMA	奥斯他汀F		多发性骨髓瘤	2020.8
安斯泰来/Seattle	下降	Nectin-4	甲基丙烯酸甲酯	可断键	局部晚期或转移性尿路上皮癌	2019.12

（二）国内

从靶点组成来看，国内企业仍然集中于追随热门靶点，如HER2、Trop2、CD19等，也有部分企业布C-Met、特殊糖蛋白抗体等相对早期的靶点；从抗体设计结构来看，毒素小分子多以MMAE系列为主，也有部分企业用自研的毒素小分子;从适应症方面来看，多集中于乳腺癌、胃癌及血液瘤方面。国内暂无国产ADC药物获批上市，荣昌生物的纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发的ADC药物，用于治疗局部晚期或转移性胃癌，另有多家企业的ADC药物正处于临床或IND申请阶段。

公司名称	药物名称	靶点	适应症	研发状态	审评时间
荣昌生物	注射用纽迪西妥单抗（RC48）	HER2	局部晚期或转移性胃癌	申请上市	2020.8.28
			HER2低表达的局部晚期或转移性乳腺癌	临床3期	2020.5.11
			HER2阴性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者	临床2期	2019.12.26
			胆道癌	临床2期	2019.10.17
			HER2过表达尿路上皮癌	临床2期	2019.1.8
			HER2过表达或HER2突变的晚期非小细胞肺癌	临床1期	2019.5.27
	RC88	间皮素	晚期恶性实体肿瘤	临床1期	2019.10.23
	RC108	满足	多种实体瘤	IND	2020.9.10
百奥泰	注射用BAT8001	HER2	HER2阳性的晚期乳腺癌有效性和安全性	临床3期	2018.2.22
	注射用BAT8003	Trop2	晚期上皮癌	临床1期	2019.4.1
多禧生物	注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂DAC-002	Trop2	晚期实体瘤	临床1期	2020.9.15
	注射用重组人源化抗HER2单抗-Tub114偶联剂DAC-001	HER2	HER2阳性乳腺癌和/或胃癌	临床1期	2019.6.21
东曜药业	注射用TAA013	HER2	局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者	临床3期	2020.6.3
浙江医药	ARX788	HER2	HER2阳性乳腺癌	2/3期	2020.8.27
			HER2阳性晚期胃癌	临床1期	2019.4.18
复星医药	重组HER2人源化单克隆抗体单甲基奥瑞他汀F偶联剂注射液	HER2	HER2阳性的晚期乳腺癌和/或晚期恶性实体瘤	临床1期	2019.4.23
科伦博泰	注射用A166	HER2	HER2表达局部晚期或转移性实体瘤	临床1期	2018.8.9
	注射用SKB264	太多2	恶性实体瘤	IND获批	2020.10.22
上海医药	注射用重组抗HER2单抗MCC0DM1偶联剂	HER2	HER2阳性的乳腺癌	临床1期	2019.3.21
	CD30单抗-DM1偶联剂	CD30	简变性大细胞淋巴瘤、HL和皮肤T细胞淋巴瘤	IND	2018.3.9
美雅珂生物	注射用MRG003	表皮生长因子	晚期实体肿瘤	临床2期	2020.9.28
	注射用MRG002	HER2	晚期实体瘤	临床1期	2018.10.11
	注射用MRG001	CD20	非霍奇金淋巴瘤	IND获批	2019.5.5
石药集团	抗HER2单抗-MMAE偶联药物注射液	HER2	HER2阳性晚期实体瘤	临床1期	2019.10.29
海正药业	抗HER2单抗偶联美登素衍生物	HER2	乳腺癌	临床1期	2019.6.18
	偶联海兔毒素衍生物	HER2	HER2阳性晚期实体瘤	IND	2018.3.30
浙江特瑞思	抗CD20偶联MMAE	CD20	复发或难治的CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤	临床1期	2018.11.29
恒瑞医药	注射用SHR-A1811	HER2	乳腺癌	临床1期	2019.8.13
	注射用SHR-A1403	满足	晚期实体瘤	临床1期	2019.1.31
齐鲁制药	抗HER2偶联DM1	HER2	乳腺癌	IND获批	2017.1.5
三生国健	抗HER2偶联DM1，二类治疗用生物制品	HER2	实体瘤	IND获批
复旦张江	B003	HER2	实体瘤	临床1期
天士力	145	CD20	实体瘤	临床1期
昭华生物	ZV03	糖蛋白	胰腺癌、卵巢癌和肺癌等	临床前
	ZV05	5T4	乳腺癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等	临床前
启德医药	GQ1001	HER2	实体瘤	临床1期
	GQ1003	Trop2	实体瘤	IND
云顶新耀	特洛维	Trop2	三阴性乳腺癌三线治疗	IND获批	2020.4

三、ADC药物产业链投资机会

整体来看国内的ADC药物发展仍然处于追随海外先进公司的水平，在靶点、适应症和设计结构方面都有进一步提升潜力，因此未来不仅要结合国内具体情况关注国内即将商业化品种的市场价值，还应更多关注海外新技术的进展来评判国内研发平台或在研药物的潜力和成长空间。从投资价值角度来看，需要关注平台的外延价值、产品疗效新突破以及由于ADC生产高壁垒而带来的外包产业机会，平台价值、疗效新突破及外包产业为三大核心投资方向。

（一）可持续技术平台价值

关注拥有某一或某几个领域专利技术的平台型公司，具备产品迭代和管线扩充的潜力；

公司	平台来源	技术名称	在研产品
荣昌生物	自研	硫桥	RC48等
多禧生物	自研	TubulysinB类似物系列	DX-CH09等
百奥泰	自研	催化偶联方法	BAT-8001等
诺灵生物	自研	高分子偶联方法
启德医药	自研	连续偶联工艺	GQ001等
美雅柯	引进	GlycoConne，HydraSpace	MRG003等
昭华生物	引进	C锁，K锁	ZV03等

（二）疗效新突破

新适应症扩展方面关注在疗效有新突破和新适应症方面有进展的潜力品种；

（三）外包产业

ADC药物复杂的工艺需要更加专业化的CMO平台从事从抗体、毒素分子、连接到成品的全覆盖合同开发与制造的一站式生产，目前约占70%的ADC药品生产外包给CMO企业。

四、企业分析（一）荣昌生物（9995.HK）

荣昌生物打造其独有的抗体和融合蛋白平台、抗体偶联药物平台和双功能抗体平台，目前列为国内ADC药物开发企业“第一梯队”，涵盖ADC药物发现/优化、工艺开发、分析开发和生产，在研药物涵盖了HER2、间皮素、c-Met三种靶点，并申报了双功能细胞毒素、连接子、抗体药物缀合物制备等多项专利。

RC48是荣昌生物自主研发的抗体偶联药物(ADC)，由全新HER2单克隆抗体、组织蛋白酶可裂解连接子和MMAE以及细胞毒性有效载荷组成，拥有丰富的在研适应症，包括Her2阳性的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌和胆道癌。RC48是国内首个获NMP批准进入临床的ADC药物。

图：荣昌生物研发管线

（二）云顶新耀（1952.HK）

云顶新耀的全部产品管线均来自license in，共有8款产品，涵盖肿瘤、免疫、心肾和感染性疾病4个领域。2019年4月云顶新耀与Immunomedics（IMM.US）订立许可协议，以成交额8.35亿美元的价格购买了Trodelvy在大中华区、韩国和某些东盟国家（不包括日本）等东南亚地区的独家开发及商业化权益，成为当时大中华地区最大一笔单一资产许可协议。2020年4月Trodelvy成功获得美国FDA批准，成为全球首个治疗转移性三阴性乳腺癌的抗体药物偶联物（ADC），也成为首个针对trop-2靶点的靶向药物。公司基于全球授权许可获得后期阶段的在研管线，成功率高，无需负担前期研发投入。

图：云顶新耀管线

（三）多禧生物

该公司目前已独立研发出4大类（微管蛋白抑制剂，DNA小沟槽抑制剂，DNA烷基化和RNA聚合酶抑制剂）近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体（包括定点定位链接技术），确定了24个癌细胞靶抗原（计划研发其中的11大类，24个靶向癌症药物），并申报了23个PCT（世界知识产权专利），多个专利已在多国授权。

至今多禧生物已投入1.2亿研发费用，目前其注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂（DAC-002）及注射用重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂（DAC-001）均处于临床I期。

（四）百奥泰（688177）

百奥泰自主开发的靶向HER2的BAT8001，拥有独特的药物设计，既能特异性结合肿瘤细胞，又能在肿瘤细胞内释放化学毒素，高效杀伤肿瘤细胞。作为自主研发的国家一类新药，该产品相关技术已获得多项中国和美国专利授权。目前正在开展治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验，是国内ADC药物研发进展最快的药物。

此外，百奥泰自主研发的靶向Trop-2 BAT8003，是国内首家针对该靶点提交IND的产品。BAT8003由糖基化修饰的重组人源化抗Trop2单克隆抗体通过稳定的硫醚键与Batansine进行共价连接而成，毒素分子Batansine获得多项美国、中国和其他国家专利授权。此外，BAT8003采用的是不可剪切式连接子，保证了ADC在体内循环的安全性，该连接子对酸、肽酶和组织蛋白酶均不敏感，不含二硫键，使ADC在血液循环中稳定一旦进入细胞即能释放药物。目前BAT8003已经获得NMPA的临床批件，正在开展临床I期试验。

（五）科伦博泰

科伦博泰两款产品注射用A166和注射用SKB264均进行了中美双报。A166已进行了临床I期，拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，注射用SKB264则通过新型偶联方式实现高毒素负载，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权。

（六）美雅珂

美雅珂斥资1.25亿美元购买了荷兰一家生物技术公司Synaffix的定点偶联技术GlycoConnect™以及高极性化的连接子技术HydraSpace™，以提升ADC的有效性和耐受性。目前处于IND及临床阶段的有MRG001、MRG002、MRG003三款ADC药物，其中注射用MRG003已处于临床II期。涵盖CD20、HER2、EGFR三种靶点，涉及结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等领域。

总结：

• ADC药物研发热情高涨，正迎来爆发期。ADC药物作为单克隆抗体和小分子毒性药物结合体，兼具抗体药物靶向性和化疗药物肿瘤杀伤性。随着技术不断迭代和成熟，ADC药物先后共经历三代技术变迁，第三代定点偶联技术的应用使得ADC药物功能更加均一、稳定和有效，在治疗上取得越来越好的成果。2019-2020两年间共有6款ADC药物获FDA批准上市，其中较早上市的Adcetris和Kadcyla于2019年销售额分别达10.81亿美元和15.72亿美元，已成为“重磅炸弹”产品，此外Polivy，Enhertu和Trodelvy也有成为重磅炸弹的潜力，目前制药界对ADC的研发热情高涨，未来有望看到更多ADC药物获批上市。
• ADC药物专利技术将成为ADC药企的核心竞争力。一个高效的ADC药物需要综合考虑抗体（靶点及抗体筛选优化）、小分子药物、接头及连接技术及其之间的有效组合，ADC药物产业链上游主要由掌握这三部分核心技术的研发企业主导，未来技术平台专利价值将不断凸显，掌握更多专利技术将成为ADC药企的核心竞争力。
• 国内ADC起步较晚，仍集中于热门靶点。国内从事ADC药物开发的企业大多由单抗等生物药业务转化而来，近两年市场逐渐出现专注于ADC技术领域的药企如诺灵生物、启德医药、多禧生物等，目前国内ADC研究靶点主要集中在HER2和CD家族。整体来看国内ADC药物发展相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间，随着2020年首个国产ADC药物荣昌生物RC48申报上市，标志着中国ADC药物商业化元年的到来，未来以投资价值角度来看，需重点关注ADC药企技术平台的可持续价值、产品适应症的新突破及ADC药物复杂工艺催生的外包CMO/CDMO产业机遇。