JAMA综述：非吸烟者肺癌——不可忽视的“隐形杀手”

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肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，2021年造成约180万人死亡。尽管吸烟是导致肺癌最主要的危险因素，存在于80%-85%的病例中，但全球尤其是美国的吸烟率正在下降。与此同时，一个日益受到关注的群体是非吸烟者肺癌——指那些一生中吸烟少于100支的人群。这部分患者占全球所有肺癌病例的15%-25%，其发病可能与环境暴露、遗传易感性等多种非吸烟因素有关。

一个普遍存在的误解是，肺癌几乎总是由吸烟引起的，这常常导致非吸烟者出现症状后，未能及时进行必要的评估和诊断，从而延误了治疗。本文将系统性地回顾非吸烟者肺癌的流行病学、危险因素、筛查策略、临床特征、诊断方法、治疗手段及预后，以提升对这一特殊疾病实体的认知。该研究题为“Lung cancer In non-smokers”，已于2025年发表于 JAMA 杂志（见图1）。

图1  文章标题及作者信息

研究方法

本文献综述通过在PubMed数据库中进行检索，时间范围为2005年1月1日至2025年8月1日，语言限定为英语，共检索到902篇相关研究。作者从中筛选并最终纳入了92篇文章进行分析。

研究结果

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流行病学特征

• 发病率与趋势：在美国和全球范围内，非吸烟者肺癌的绝对发病率正在上升。一项涉及美国三家医院网络10000例病例的回顾性研究显示，非吸烟者肺癌的比例从1990-1993年的8%上升至2011-2013年的14.9%。对7个芬兰队列的汇总分析也显示，非吸烟者肺癌的发病率从1972年的6.9/10万人年上升至2015年的12.9/10万人年。如果将其视为一个独立疾病，它将成为全球第七大常见癌症。
• 种族、地理与性别差异：非吸烟者肺癌的发病率存在显著的种族、民族和地理差异。例如，2000-2013年间，美国亚裔女性的年龄标准化发病率为17.5/10万，远高于非西班牙裔白人女性的10.1/10万。全球范围内，女性非吸烟者肺癌的发病率高于男性，但这可能受到历史上男女吸烟率差异的影响，且吸烟史的记录准确性常存在问题。
  
  

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环境风险因素

• 氡气暴露：氡气是国际癌症研究机构认定的I类致癌物，是美国每年高达21,000例肺癌相关死亡的原因。一项Meta分析显示，每增加100 Bq/m³的氡气暴露，肺癌的调整后超额相对风险为0.15。
• 空气污染：2022年，全球约有20万例肺腺癌病例归因于环境空气污染。细颗粒物（PM2.5）可深入肺泡并进入血液循环，促进肿瘤发生。一项多国研究显示，PM2.5水平与EGFR驱动的肺癌发病率存在关联。
• 其他环境因素：石棉、二氧化硅、二手烟暴露（HR=1.28）、以及因乳腺癌等疾病接受的胸部放疗，均被证实与非吸烟者肺癌风险增加有关。
  
  

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家族与遗传风险

• 家族史：一项包含24,380名肺癌患者和23,399名对照的研究显示，有一级亲属患肺癌的个体，其自身罹患肺癌的比值比为1.51。
• 遗传易感性：全基因组关联研究已识别出多个与肺癌风险相关的低外显率胚系变异，如5p15.33和3q28区域。高外显率的胚系变异（如EGFR、YAP1）虽然罕见，但已有报道。此外，克隆性造血也可能增加肺癌风险（OR=1.43）。
• 可靶向的体细胞变异：与吸烟者相比，非吸烟者肺癌患者携带可直接促进癌变并可作为分子靶点的体细胞变异和基因重排的比例更高。
• EGFR变异：在非吸烟者肺癌组织中检出率为40%-60%，而吸烟者仅为约10%（原文Table 2）。
• ALK、ROS1、RET重排：在非吸烟者中的发生率也显著更高（例如，RET融合的OR=3.57）。
• 肿瘤突变负荷：非吸烟者肺癌的肿瘤突变负荷（0-3 mut/Mb）远低于吸烟者（0-30 mut/Mb）。
  
  

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筛查现状

• 国际差异：美国预防服务工作组目前不推荐对非吸烟者进行低剂量CT肺癌筛查。然而，中国台湾地区已于2022年启动了国家肺癌早期检测计划，为有肺癌家族史的非吸烟者提供每两年一次的低剂量CT扫描，并取得了显著成效，77.4%的肺癌在I期被诊断。
  
  

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临床表现与诊断

• 临床表现：非吸烟者与吸烟者肺癌患者的临床表现相似，常见症状包括咳嗽、呼吸困难、疼痛和体重下降。约三分之一的患者在诊断时无症状，肿瘤为偶然发现。
• 诊断与分期：推荐进行增强胸部CT评估原发灶和淋巴结。所有确诊患者均应进行脑部影像学检查（首选MRI），因为10%-25%的患者在诊断时已发生脑转移。对于可考虑根治性局部治疗的患者，应进行PET-CT以明确分期。
• 分子检测：对于所有非吸烟者肺癌患者，强烈推荐进行全面的高通量二代测序，以识别EGFR、ALK、ROS1、RET等可靶向基因变异。循环肿瘤DNA检测（液体活检）在组织样本有限时尤为有用。
• 分期：多数非吸烟者肺癌患者在诊断时已处于晚期（III期或IV期），一项研究中62.9%的患者被诊断为III期或IV期疾病。
  
  

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治疗策略

• 可切除肺癌的辅助与新辅助治疗
  靶向治疗：对于携带EGFR突变（IB-IIIA期）或ALK重排的患者，术后使用奥希替尼（OS获益）或阿来替尼（显著延长无病生存期）已成为标准辅助治疗。
  放化疗与靶向巩固：对于不可切除的III期EGFR突变肺癌患者，在放化疗后使用奥希替尼巩固治疗，可显著延长无进展生存期。
  免疫治疗：免疫检查点抑制剂在非吸烟者，尤其是携带EGFR/ALK变异的患者中，疗效有限，获益远不如吸烟者。
• 晚期肺癌治疗
  靶向治疗：对于携带EGFR、ALK、RET等驱动基因的患者，靶向治疗显著优于化疗。例如，一线奥希替尼治疗EGFR突变患者，中位总生存期达38.6个月；洛拉替尼一线治疗ALK阳性患者，5年无进展生存率高达60%。其他如针对ROS1的瑞普替尼或他雷替尼，客观缓解率可达79%-89%。
  免疫治疗：对于无可靶向变异的肺癌，可考虑化疗联合免疫治疗。但单药免疫治疗在非吸烟者中疗效有限，尤其不应用于携带EGFR或ALK变异的患者。
  局部治疗：立体定向放疗可用于处理寡转移灶（特别是脑转移），但需注意其潜在的更高毒性。
  
  

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预后

• 总体生存：一项前瞻性队列研究显示，非吸烟者肺癌患者的中位总生存期为58.9个月，优于既往/当前吸烟者（分别为51.2个月和34个月）。
• 治疗进展：靶向治疗的应用显著改善了患者预后。SEER数据显示，肺癌2年特异性生存率从2001年的26%升至2014年的35%。携带EGFR变异的晚期患者中位OS已达38.6个月，ALK阳性患者中位OS超过5年。
  
  

8

社会心理考量与未来方向

• 社会心理支持：非吸烟者肺癌患者常因疾病与吸烟的关联而面临污名化和孤立感。患者教育和心理支持至关重要。早期姑息治疗能显著改善生活质量、抑郁症状和生存期。
• 未来方向：正在进行的FANSS研究等，正在评估非吸烟者高危人群肺癌筛查的潜在价值。基于血液的生物标志物早期检测（如多癌种早期检测）也在探索中，以期实现更早诊断。
  
  

总结

非吸烟者肺癌在全球肺癌病例中占比高达15%-20%，是一个不容忽视的重要亚型。与吸烟者肺癌相比，它呈现出鲜明的临床和分子特征：以腺癌为主，更多由可靶向的驱动基因变异（如EGFR、ALK）驱动，而肿瘤突变负荷较低。其风险因素涉及氡气、空气污染、二手烟、家族史等多种非吸烟因素。

在诊疗方面，对所有非吸烟者肺癌患者进行全面的二代测序检测至关重要，因为识别出驱动基因变异意味着可以接受高效的靶向治疗，从而获得远超化疗的生存获益（中位OS可达3-5年或更长）。然而，这类患者从免疫治疗中的获益有限。

当前，全球范围内针对非吸烟者的肺癌筛查策略尚不统一，但中国台湾等地的实践提示，针对高危人群（如家族史阳性者）的筛查可能有效。未来，我们需要更精准的流行病学数据、更完善的筛查策略以及持续优化的靶向治疗和早期姑息干预，以进一步提升非吸烟者肺癌患者的生存率和生活质量。

参考文献：

Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, et al. Resolution of squamous-cell carcinoma by restoring T-cell receptor signaling. N Engl J Med 2025;393:469-78.

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The End

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