马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
期刊： Nature Reviews Cancer 题目： Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity 发表时间： 2024 年 9 月刊期，在线发表于 2024 年 8 月 8 日。 研究团队 / 单位：法国 Sorbonne University / Inserm / Cimi 团队，通讯作者为 Marie-Caroline Dieu-Nosjean。该团队是 TLS 领域的重要代表团队之一，长期研究 肿瘤相关 TLS 的组织学特征、免疫功能、预后价值和治疗意义。 文章类型 / 工作定位：系统总结了：TLS 的形成与成熟，TLS 内 B 细胞与 T 细胞的效应机制，TLS 的负调控机制，TLS 作为预后和疗效预测标志物的证据，诱导或操控 TLS 作为下一代肿瘤免疫治疗策略的可能性。 领域痛点：TLS 的定义还不够统一，不同研究对 TLS 的判定标准不一致，有的看淋巴细胞聚集，有的看 FDC，有的看生发中心，有的用转录签名替代组织学。“有 TLS”不等于“TLS 一定有利”大部分癌种里 TLS 与更好预后相关，但在某些情境下也可能出现促肿瘤或免疫抑制作用，例如 HCC、部分 ccRCC，或 TLS 内富集 Treg/Breg 时。TLS 到底是免疫反应的结果，还是免疫反应的驱动者？当前证据支持 TLS 既是活跃抗肿瘤免疫的组织学表现，也可能是局部免疫反应真正发生和放大的场所，但二者在不同肿瘤里相对贡献仍未完全厘清。如何安全地“诱导 TLS”仍是难题，因为 TLS 的形成依赖慢性炎症，而慢性炎症本身又可能促瘤，所以怎样诱导“好的炎症”和“功能性 TLS”，同时避免自身免疫或促肿瘤效应，是转化的关键难点。
首先文章说了TLS 是什么：即一种异位、暂时性、未包裹的淋巴样结构，形成于慢性炎症组织中。它们的组织结构与二级淋巴器官类似，包含：T 细胞区，B 细胞区，高内皮微静脉（HEV），在成熟状态下还可有 FDC 网络和生发中心。 与淋巴结等 SLO 相比，TLS 的一个关键特点是：不被包膜包裹，位于肿瘤局部，更接近抗原来源和炎症来源。作者认为，这使 TLS 成为肿瘤局部“开放式免疫枢纽”。 之后说了TLS的形成依赖于慢性炎症，包括lymphotoxin 家族，TNF 家族，IL-17，LTβR 信号，CCL19 / CCL21 / CXCL13 等趋化轴。但是很多促进TLS形成的炎症因子本身也可能促进肿瘤细胞增殖，促进侵袭性表型，增加治疗抵抗。所以本文强调：TLS需要炎症，但是不是所有的验证都能产生有益的TLS。 作者把TLS至少分成了三个阶段： - lymphoid aggregate（淋巴细胞聚集）
只有少量 B/T 细胞聚集，没有 FDC。 - immature TLS / primary follicle-like TLS（未成熟 TLS）
已有明显 T/B 分区和 FDC 网络，但没有生发中心。 - mature TLS / secondary follicle-like TLS（成熟 TLS）
有活跃生发中心、HEV，并具备完整的 T/B 细胞激活功能
真正与强抗肿瘤免疫最稳定相关的往往是成熟 TLS。如图展示了从简单淋巴细胞聚集，到未成熟 TLS，再到含生发中心的成熟 TLS，细胞组成和结构复杂度不断增加。
其次，TLS的细胞组成很重要，表中列出了各类细胞的Marker，作者强调了LAMP+成熟DC的作用，是T区重要的抗原递呈细胞，后续可以多关注
再之后作者总结了TLS的功能，核心就是能在局部同时组织体液免疫和细胞免疫，能支持B细胞发生体细胞高频突变，抗体类别转换，克隆扩增，记忆b细胞和浆细胞分化。同时，TLS中成熟的DC细胞能激活或者再激活T细胞，导致TH1激化，细胞毒性分子表达，T细胞克隆扩增。作者认为TLS可能招募并启动naiveT，也可能激活/再激活已经存在的效应或记忆T细胞。 之后用一张图总结了TLS内的核心相互作用： - TFH 给 B 细胞提供 IL-21、IL-4、CD40L、ICOS 等帮助
- FDC 保留并呈递抗原/免疫复合物
- mature DC 激活 CD4 和 CD8 T cells
- Treg / TFR 在其中进行抑制。
之后论述了TLS的双面性，TLS不一定都是好的，和其中的细胞密切相关，比如Treg，TFR cells，Breg cells，抑制性 checkpoint 分子（CTLA4, PD1/PDL1 等），腺苷通路（CD39）等都在TLS负调控作用中发挥作用。其次不同的结构可能也会影响：以CD20+CD21+ 但缺少真正滤泡结构的 B 细胞聚集为主时，可能反而和差预后相关。 后面又用大量证据表明TLS是强预后标志，但是不同爱中数据不完全相同：一些ccRCC/HCC，TLS可能和较差的结局有关。 临床数据表示，TLS在免疫治疗中的预测标志物作用和B细胞非常相关：B细胞反应好，免疫治疗的响应就越好，一些治疗背景下，TLS不是治疗前就存在，而是治疗后增加。认为诱导TLS，可能成为未来的方向： - 给 LTα / LIGHT 相关刺激
- 用 CXCL13、CCL21 等趋化因子
- 使用能作为 LTo-like 的 stromal cells
- 抑制 Treg 等负调控群体
- 增加 TFH
- 与 CAR-T、oncolytic virus、AAV、放疗、化疗 联合。
| 
