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肿瘤缩小之后又重新长了回来，复发灶和原发灶的检测结果对不上，同一种药在不同患者身上效果相差很大。临床上这些看似分散的问题，背后常有同一个背景：肿瘤内部并不整齐。 一次穿刺取到的组织，只覆盖某个位置、某个时间点。药物杀死敏感细胞的同时，也改变了肿瘤的内部格局。原本比例很低的耐药克隆，可能因此获得生长空间；处于低增殖状态的细胞，也可能躲过治疗后重新进入细胞周期。
2026年，张建宏、李恒、茹硕等在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表综述《Tumor heterogeneity: development, mechanisms, and therapeutic implications》。文章从概念史写起，把基因组不稳定、克隆进化、肿瘤干细胞可塑性、微环境、代谢和空间生态放进同一框架，再落到耐药、复发和动态监测。 肿瘤异质性，具体异质在哪里肿瘤异质性至少包含三个层面。 同一个肿瘤内部，不同区域可以拥有不同的基因突变、转录状态、代谢方式和免疫细胞构成，这属于空间异质性。 同一名患者在诊断、治疗、缓解和复发阶段，克隆组成会持续变化，这属于时间异质性。 不同患者之间，以及同一患者的原发灶与转移灶之间，也可能存在明显差异。临床上常见的“同病不同反应”，有一部分就来自这里。 作者先回顾了这个概念的形成过程。19世纪，病理学家已经在显微镜下看到肿瘤细胞形态各异；20世纪中叶，染色体异常把差异推进到遗传层面；1976年，Nowell提出克隆进化模型；单细胞测序和空间组学出现后，研究者开始在细胞和组织坐标中追踪这些变化。
图1（原文Figure1）：从形态学观察、染色体异常和克隆进化理论，到单细胞测序、空间转录组与系统整合。技术进步改变的并非概念本身，而是研究者能够观察到的分辨率。 三套框架，解释异质性从哪里来综述把肿瘤异质性的起点归纳为三套相互补充的框架。 基因组不稳定持续制造新变异。 染色体不稳定可造成整条染色体数量异常、拷贝数改变、结构重排和微核形成。综述引用的研究估计，非整倍体可见于约90%的实体瘤和约50%的血液系统恶性肿瘤。这个数字说明染色体层面的混乱很常见，但非整倍体本身并不能解释每一种肿瘤的演化路径。 克隆进化决定哪些变异能够留下。 肿瘤细胞积累遗传和表观遗传改变后，会形成适应性不同的亚克隆。营养、缺氧、免疫攻击和药物都是选择压力。演化可以接近线性推进，也可以出现分支、骤变或相对中性的扩张。治疗之后占据优势的克隆，未必是治疗前数量最多的那一群。 细胞状态可塑性让身份发生切换。 肿瘤干细胞模型过去常被画成单向分化的层级结构。越来越多证据提示，干性状态和分化状态可以双向转换。上皮-间质转化、缺氧信号、炎症因子和表观遗传重编程，都可能让一部分细胞获得更强的自我更新、迁移或耐药能力。
图2（原文Figure2）：a为基因组不稳定；b为线性、分支、中性和骤变等克隆进化模式；c为肿瘤干细胞与分化细胞之间的状态转换。这三套框架描述的是不同层面的过程，可以同时发生。 从肿瘤细胞，扩展到整个微环境只盯着肿瘤细胞的突变，还不足以解释治疗反应。 同一肿瘤内，CD8+T细胞可能处于活化、记忆、耗竭等不同状态；肿瘤相关巨噬细胞、癌相关成纤维细胞、中性粒细胞和血管内皮细胞也各有亚群。它们释放的细胞因子、趋化因子和代谢物，会改变肿瘤细胞的增殖、迁移和免疫逃逸能力。 这种影响是双向的。肿瘤细胞的基因改变可以重塑免疫环境，微环境又会筛选更适合生存的细胞状态。于是，同一个治疗靶点在不同空间位置，可能面对完全不同的免疫和基质背景。
图3（原文Figure3）：T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、癌相关成纤维细胞、中性粒细胞和内皮细胞共同构成异质性微环境。图中的箭头表示相互调节关系，具体方向和强度会随癌种、阶段及治疗而变化。 代谢差异，让相邻细胞也走上不同路线肿瘤组织中的氧气和营养分布并不均匀。靠近血管的细胞与位于缺氧核心的细胞，面对的生存条件不同，使用的代谢路线也会变化。 有些细胞偏向糖酵解，把葡萄糖快速转成乳酸；有些细胞保留较强的氧化磷酸化能力；戊糖磷酸途径可提供核苷酸原料和抗氧化能力；谷氨酰胺、脂肪酸及其他氨基酸代谢则提供额外的碳源、氮源和还原力。 乳酸还能被其他细胞利用，并可能通过乳酰化等过程影响基因表达。代谢物在局部积累后，又会改变免疫细胞功能，进一步扩大微环境差异。
图4（原文Figure4）：图中汇总糖酵解、戊糖磷酸途径、三羧酸循环、氧化磷酸化、脂质代谢及氨基酸代谢。它是一张机制示意图，不能据此判断某个患者的肿瘤必然依赖其中某一条通路。 空间位置，会改变转移和治疗结局原发灶内部常见增殖区、缺氧区、坏死区、血管周围区和侵袭前沿。不同区域承受的选择压力不同，也形成不同的克隆和细胞状态。 取样不足会带来“克隆错觉”。综述引用研究指出，如果一个标本只取少数区域，超过70%的亚克隆突变可能被误判为克隆性突变。一次局部活检可能把局部高频事件当成全瘤共有事件，也可能漏掉决定耐药的低频亚克隆。 转移还增加了器官层面的选择。肿瘤细胞到达肺、肝、骨或脑后，需要适应当地血管、基质、免疫和营养环境。成功定植的细胞通常经过多轮筛选，因此转移灶与原发灶的分子特征不一定一致，不同转移灶之间也可能分道演化。
图5（原文Figure5）：左侧展示原发肿瘤内的空间生态位，右侧展示肿瘤细胞进入循环后在不同器官定植。原发灶、循环阶段和转移器官共同参与筛选。 治疗为何会把少数克隆推到前台治疗对肿瘤施加了强选择压力。敏感克隆被清除后，携带耐药突变、启用旁路信号或处于低增殖状态的细胞获得相对优势。这个过程可以在基因层面发生，也可以由表观遗传状态、代谢适应和微环境保护共同完成。 PARP抑制剂是利用异质性弱点的典型例子。BRCA或同源重组修复缺陷使一部分肿瘤对PARP抑制更敏感。综述引用SOLO-1试验结果：在新诊断BRCA突变晚期卵巢癌中，奥拉帕利维持治疗将2年无进展生存率从对照组约35%提高到74%。但BRCA回复突变或替代性DNA修复通路上调，又可能带来获得性耐药。文中所述“6至12个月出现耐药”来自作者概括的临床观察，不应套用到每位患者。 EGFR突变非小细胞肺癌展示了另一条演化链。早期EGFR抑制剂治疗后，T790M亚克隆可能扩张；奥希替尼能够抑制T790M，综述列出的中位无进展生存期约为22.1个月，随后仍可能出现C797S、MET扩增或HER2扩增。每一代药物抑制一部分耐药机制，也会重新设定下一轮选择压力。 BRAF突变黑色素瘤中，BRAF与MEK双重抑制把综述所引研究的中位无进展生存期延长至约14.9个月。进一步加入PD-1抑制剂的三联方案可提高缓解率，但一项Ⅲ期研究中，接近70%的客观缓解率伴随约55%的3级及以上不良事件。联合得越多并不自动等于方案越好，疗效增益需要和毒性、给药顺序及患者选择一起评估。 这些例子指向同一个临床问题：只根据治疗前的一次检测选药，容易错过治疗过程中形成的新优势克隆。 液体活检，能否跟上肿瘤的变化重复组织活检有创，而且仍受取样位置限制。循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体，为连续观察提供了另一条路径。 CTC保留了完整细胞，可用于单细胞基因组、转录组和蛋白组分析。综述引用的研究显示，CTC簇的转移潜能可达到单个CTC的23至50倍。不过，CTC在外周血中极其稀少，通常每毫升仅0.1至10个，分离和富集仍是技术瓶颈。 ctDNA更适合反复采血监测。其片段长度通常约146bp，可携带点突变、拷贝数、甲基化和片段组学信息。TRACERx肺癌研究中，与复发相关的亚克隆变异可早于影像学发现，平均提前70天。 这项能力也有边界。ctDNA常不足总游离DNA的0.01%，低脱落肿瘤容易出现假阴性；年龄相关克隆性造血（CHIP）还可能把血细胞来源突变混入结果。液体活检扩大了观察窗口，尚不能完整替代组织病理、影像和临床判断。
图6（原文Figure6）：a为CTC及CTC簇；b为ctDNA中的突变、拷贝数、甲基化和片段特征；c为外泌体携带的核酸与蛋白。三类标志物提供的信息不同，临床应用成熟度也不相同。 这篇综述怎样把一个大题目写清楚“肿瘤异质性”很容易写成概念和通路的堆积。这篇综述有几处结构值得借鉴。 先限定概念，再展开机制。 作者先区分肿瘤内、肿瘤间、空间和时间异质性，再引入基因、细胞、微环境和器官层面。后文每一节都能回到明确的尺度，读者不容易把不同层面的差异混在一起。 用三套理论搭骨架。 基因组不稳定负责产生变异，克隆进化负责筛选变异，细胞可塑性解释无须新增突变也能发生的状态切换。这个框架能容纳后面的EMT、微环境和代谢内容，也避免把所有异质性都归因于突变。 治疗部分围绕耐药过程组织。 文章没有只按药物类别罗列进展，而是从DNA修复缺陷、多克隆耐药、肿瘤干细胞、表观遗传、代谢和免疫微环境切入。药物在这里承担的是例证功能，用来说明不同异质性机制怎样影响治疗。 最后用监测技术收束。 单细胞和空间组学提高了研究分辨率，液体活检提供时间维度。这样一来，“认识异质性”与“临床上如何处理异质性”被连在了一起。 哪些地方需要读得更谨慎这篇文章覆盖面很广，但属于叙述性综述。正文没有给出系统检索策略、纳入排除标准或证据分级，因此更适合用来建立知识框架，不能替代针对具体治疗问题的系统综述和指南。 文章把动物实验、早期临床试验、Ⅲ期研究和已获批治疗放在同一治疗版图中。阅读时需要逐项区分证据阶段。PARP抑制剂和部分靶向联合方案已有较成熟临床证据，针对肿瘤干细胞、代谢可塑性或克隆合作网络的许多策略仍处于临床前或早期试验阶段。 六张主图都是概念总结图。它们擅长呈现关系，却容易让复杂因果链显得过于顺滑。图中的箭头多数代表作者基于既往文献整理出的机制联系，不等于这篇综述完成了新的因果验证。 文章也没有解决一个现实难题：检测出更多亚克隆之后，怎样设定可执行的换药阈值。不同癌种的脱落特征、演化速度和治疗选择差异很大，动态监测还需要癌种特异的采样频率、分析标准和前瞻性试验。 论文信息题目：Tumor heterogeneity: development, mechanisms, and therapeutic implications 期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy 作者：Jianhong Zhang、Heng Li、Shuo Ru等 通讯作者：Tingxiu Xiang、Daqian Xu、Yang Luo DOI：10.1038/s41392-026-02749-7 | 
