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摘要背景：在II期非小细胞肺癌（NSCLC）中，新辅助化疗免疫治疗（chemoimmunotherapy）的应用一直笼罩在缺乏明确生存优势和随机临床试验（RCT）分层数据不足的疑云中。 方法：我们进行了一项基于个体患者数据（IPD）的荟萃分析，将 III 期 RCT 中接受新辅助化疗免疫治疗的II期（依据 AJCC 第 8 版 TNM 分期）患者的总体生存率（OS），与包含在第 8 版及第 9 版病理 TNM 数据库中接受首选手术（upfront-surgery）的患者进行比较。采用 IPDfromKM 方法提取 IPD。利用 Cox 回归分析估计风险比（HR）及 95% 置信区间（95% CI）。同时，还对新辅助化疗免疫治疗与单纯化疗进行了荟萃分析和元回归，并得出相对风险（RR）及 95% CI。 结果：从 RCT 中提取了 275 例接受化疗免疫治疗的II期患者的 OS IPD，并从病理 TNM 数据库中提取了 6,864 例（第 8 版）及 7,342 例（第 9 版）接受首选手术患者的数据。与第 8 版 TNM 数据库中的首选手术相比，新辅助化疗免疫治疗改善了生存（HR = 0.68，95% CI: 0.53-0.87，p = 0.002）；但与第 9 版相比，两者的生存率无显著差异（HR = 0.82，95% CI: 0.64-1.1，p = 0.10）。与单纯化疗相比，新辅助化疗免疫治疗显著提高了病理学完全缓解率（pCR，RR = 6.19；95% CI: 3.37-10.27；p < 0.001）和主要病理学缓解率（MPR，RR = 3.08；95% CI: 2.27-4.16；p < 0.001）。同样，化疗免疫治疗改善了无事件生存期（EFS，HR = 0.66；95% CI: 0.52-0.82；p < 0.001）和总体生存期（OS，HR = 0.68；95% CI: 0.50-0.92；p = 0.01）。两组在手术取消率、开胸手术率、全肺切除率、微创转开胸率及切缘阳性率上相似。II期患者的比例未影响手术相关的不良事件、90天死亡率以及辅助治疗的接受率。 结论：新辅助化疗免疫治疗在II期肺癌中取得了令人鼓舞的结果，但需要更完善的分层工具来筛选高危患者。与单纯化疗相比，化疗免疫治疗在保持手术结局相当的前提下，改善了长期结局和病理反应。
引言II期非小细胞肺癌（NSCLC）涵盖了一个异质性极强的疾病谱系，在这个大类中，既包含了局限于肺内的大体积肿块、浸润胸壁的肿瘤，也包含了发生淋巴结转移或在同一肺叶内出现周围肺实质播散的微小结节。此外，在最近发布的第 9 版 TNM 分期系统中，伴有单站纵隔淋巴结转移的 T1 期肿瘤也被纳入了II期的范畴。尽管实施了根治性手术，复发仍然频繁，约有一半的患者会在五年内死亡。改善这些患者生存结果的迫切需求，推动了多学科评估与多模态治疗的采用。辅助性铂类化疗曾被建议用来巩固手术切除的疗效；然而，只有少数患者接受了该治疗，能够完成计划剂量的患者更是少之又少。免疫检查点抑制剂的引入彻底改变了可切除 NSCLC 的治疗格局，特别是在新辅助治疗领域。里程碑式的试验表明，与新辅助化疗相比，新辅助化疗结合免疫治疗（化疗免疫治疗）显示出显著更高的病理学缓解率和明显的生存益处，总体生存期（OS）综合改善了 35%。然而，II期患者在不同试验中的生存优势表现得更为微妙。同样，各个试验中第二期患者的样本量较小，阻碍了对该组进行更深入的分层分析。因此，许多人认为，治疗相关毒性的风险以及术前治疗期间进展的可能性，超过了新辅助治疗带来的益处，因为这可能会推迟甚至阻碍根治性手术的进行。此外，目前缺乏证据证明新辅助化疗免疫治疗优于“首选手术加病理分期指导的全身辅助治疗”，这阻碍了我们在实际临床实践中合理地推荐某一种策略。 新辅助化疗免疫治疗具有一些内在优势，包括根除微转移、延长局部和全身的控制、启动肿瘤免疫微环境，以及根据病理学反应和生物学特性量身定制辅助治疗。此外，其降期效应可能增加保留肺实质的手术入路的选择机会。 在本报告中，我们将回顾支持在II期 NSCLC 中使用新辅助化疗免疫治疗的证据，并探讨未来的外科发展方向。为此，我们进行了一项基于个体患者数据（IPD）的荟萃分析，将 III 期随机对照试验（RCT）中接受新辅助化疗免疫治疗患者的 OS，与代表病理学II期 NSCLC 标准首选手术治疗的 IASLC 数据库中的患者队列进行了比较。同时，还将对支持在II期 NSCLC 中使用化疗免疫治疗优于单纯化疗的 RCT 证据进行回顾和比较。
材料与方法纳入标准我们纳入了比较新辅助化疗免疫治疗与单纯化疗的 III 期 RCT。作为对照组，我们纳入了来自 IASLC 数据库（基于 AJCC 第 8 版 TNM）中病理为II期 NSCLC 的第 8 版及第 9 版的患者。根据 PICO（患者、干预、比较、结局、研究设计）策略，满足以下条件的研究被纳入考虑范围：患者人群为 AJCC 第 8 版 TNM 分期的II期 NSCLC；比较干预为新辅助化疗免疫治疗 vs 单纯化疗；评估结局包括对II期 NSCLC 亚组进行长期肿瘤学结局分析（如 OS 或 EFS）、治疗反应（如 pCR 或 MPR）以及手术相关结局；研究设计为 III 期 RCT。不对语言和发表日期设定限制。 检索策略与筛选过程本研究遵照 PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南进行。两名作者（R.T. 和 FTG）在 MEDLINE、EMBASE 及 CENTRAL 数据库中检索了截至 2025年7月16日的文献。利用 MeSH 词表检索 MEDLINE 和 CENTRAL，用 Emtree 检索 EMBASE，并结合特定关键词筛选合格研究。对所选文献的参考文献及既往发表的荟萃分析与系统评价进行了二次筛查。仅纳入涉及成年患者的研究。排除评估放疗、放化疗、靶向治疗或单纯免疫治疗的 RCT；仅包含具有驱动基因突变患者的 RCT；以及采用非 TNM 分期系统的 RCT。筛查了各研究的最新发表更新以及主要国际会议（如 ASCO，ESMO，ELCC，WCLC，ESTS，AATS）的可用摘要，确保记录最新的数据。筛选过程由两名打分者（RT 和 FTG）独立完成，决定排除任何文献均须意见一致。如有分歧，由高级研究员（JDS）作出最终决定。 数据项提取从所有纳入的研究中提取以下基线变量：研究名称/参考文献，发表年份，纳入与排除标准，TNM 版本，意向治疗人群（ITT）及第二期亚组的总人数和各治疗组人数，新辅助治疗方案，生存与病理终点的定义及结果，手术终点的定义及结果（包括未行手术率、手术方式类型、手术相关不良事件及辅助治疗的使用情况）。 研究结局本荟萃分析的主要结局是，比较病理II期 NSCLC（基于 AJCC 第 8 版）患者在接受新辅助化疗免疫治疗（源自 III 期 RCT 数据）和首选手术（源自 IASLC 第 8 及第 9 版数据库数据，至少接受了手术及后续辅助治疗）后的总体生存期（OS）差异。 次要结局为比较II期 NSCLC 中新辅助化疗免疫治疗与单纯化疗在治疗反应（包括 pCR、MPR）及长期疗效（EFS、OS）方面的差异。同时比较两组的手术结局测量指标，包括接受计划手术的患者人数、手术切除范围、采用的技术（微创或开胸）、残留病变发生率（R1 或 R2）、3–4 级及任何级别的手术相关不良事件发生率、手术相关死亡率，以及未进入计划辅助治疗阶段的总人数等。OS 定义为自随机化至因任何原因死亡的时间。各 RCT 中的 EFS 定义在此处不赘述。在病理学结局中，pCR 定义为原发肿瘤和抽样淋巴结中无存活肿瘤细胞；MPR 定义为原发肿瘤和抽样淋巴结中存活肿瘤比例小于10%。手术相关不良事件的严重程度依据常见不良事件评价标准（CTCAE）进行分级。 纳入研究的偏倚风险评估采用“随机干预研究偏倚风险”（RoB 2）工具评估偏倚风险。每项研究由两名研究者独立评估，如有分歧交由高级研究人员最终裁定。 个体患者数据（IPD）提取根据研究目的，通过 IPDfromKM 方法从 OS Kaplan-Meier 生存曲线中提取 IPD。将接受新辅助化疗免疫治疗的II期患者与 IASLC 第 8 版和第 9 版数据库中处于II期（包括 IIA 和 IIB 期）的患者进行比较。如果研究虽符合纳入标准但未能提供第二期患者特定 KM 曲线，则不纳入 IPD 分析。提取工作由两名作者独立完成，后对提取的数据与原图进行视觉比对检查，若出现重大不一致则重新提取。 效应量与合成方法主要汇总指标为带有 95% 置信区间（CI）的风险比（HR）（针对时间依赖性变量）及相对风险（RR）（针对分类变量）。所有假设检验均为双侧，P<0.05 视为具统计学差异。荟萃分析由 Review Manager 5.4 软件完成，元回归分析利用 R 语言（版本 4.1）执行。采用加权的 DerSimonian–Laird 随机效应模型合并数据。对于提取的 IPD 的生存分析采用 Kaplan-Meier 乘积极限法，Log-rank 检验比较组间差异，Cox 回归分析计算 HR。
结果研究纳入情况经过初步检索出的 1,288 篇文献筛选后，最终确定 5 个 RCT 的 12 篇相关研究报告符合要求。这 5 项试验共包含了 924 名II期 NSCLC 患者（化疗免疫组 460 人，单纯化疗组 464 人）。对照组采用了来自 IASLC 数据库中的 6,864 例第 8 版患者和 7,342 例第 9 版患者。各试验中II期患者占 28.9% 到 40.4% 不等（见表 1）。除了 Checkmate 816（使用第 7 版，但其研究对应的 IB-II 期对应第 8 版的第二期），其他试验均使用了第 8 版 TNM。 在II期中，新辅助化疗免疫治疗对较首选手术的生存比较我们从三项提供分层 KM 曲线的 RCT（Checkmate 816, Keynote 671, Rationale 315）中提取了 275 名化疗免疫患者的 IPD，以及 IASLC 数据库（第 8 版）的 6,864 例数据作对比。化疗免疫组中位随访时间 40.9 个月，IASLC 组 46.7 个月。化疗免疫组 5 年 OS 为 70.9%，IASLC 第 8 版组为 58.1%（图 1A）。两者的死亡风险比 HR 为 0.68（95% CI: 0.53-0.87, p=0.002），显示新辅助化疗免疫治疗带来显著生存获益。 但是，将化疗免疫组与 IASLC 第 9 版的 7,342 名病理第二期患者比对（中位随访 61.7 个月）时，发现在总体生存率上两者无统计学差异（HR 0.82, 95% CI: 0.64-1.1, p=0.10，图 1B）。 按亚期分析，无论是基于第 8 版还是第 9 版对照，新辅助治疗在IIB 期中均显示出相较于首选手术明显的生存优越性；然而在IIA 期中，目前数据未能显示出显著差异（图 1C, 1D）。采用临床分期的 RCT 对比亦呈现相似趋势。 在II期中，新辅助化疗免疫对比化学治疗的疗效表 1 呈现了试验间的病理及长期疗效对比。病理学反应上，在对提供该数据的 RCT 汇总后，化疗免疫显著优于单纯化疗。针对第二期的汇总相对风险（RR）表明，pCR 的 RR 为 0.76 (95% CI: 0.70-0.82; p<0.001，修正：下文的病理缓解反应数据倾向于化疗免疫，作者在摘要中报道pCR的RR为6.19，此处原文明示倾向于化疗免疫，见图2），MPR 的 RR 为 0.71 (95% CI: 0.65-0.77; p<0.001) （图 2A 和 2B）。 全部 924 例患者汇集的 EFS 数据显示：在第二期中，化疗免疫对比单纯化疗的 HR 为 0.66 (95% CI: 0.52-0.82; I²=0%; p<0.001，图 3A)。 最终包含 548 例第二期患者的 OS 荟萃结果显示，化疗免疫与单纯化疗对照组死亡的 HR 为 0.68 (95% CI: 0.50-0.92; p=0.01)，且无异质性（I²=0，图 3B）。 手术结果及并发症对比手术结果详见图 4。在第二期 NSCLC 各项对比中，两组在以下方面无显著差异：手术取消的 RR（OR 0.94; 95% CI: 0.67-1.30; p=0.69）（具体的延误和取消原因见表 2）;开胸手术的 RR（RR 0.85; 95% CI: 0.64-1.14; p=0.28）;全肺切除的 RR（RR 0.98; 95% CI: 0.62-1.55; p=0.92）;微创转为开胸的 RR（RR 1.67; 95% CI: 0.77-3.63; p=0.20）;切缘阳性的 RR（RR 0.66; 95% CI: 0.36-1.19; p=0.17） 各组的中位手术时间和术后住院时长亦在表 2 中展现。由于对轻度至严重并发症在针对II期群体的报道中数据收集不完全，我们进行了元回归（meta-regression）以评估II期患者占比的变化是否会影响试验的安全性结果。分析显示，试验中包含的II期患者比例的高低与该试验报告的“任何级别手术并发症”、“3-4 级并发症”、以及“90天死亡率”并没有统计学关联。同样，在不能进入辅助治疗的人数比例上，化疗免疫组（14.9%）与单纯化疗组（14.8%）无显著区别，且这些结果不受II期人口比例的调节。
讨论与评论本项荟萃分析在几项提供成熟 OS 数据的 III 期 RCT 发表后，专门针对 AJCC 第 8 版定义的II期 NSCLC 患者，对比了新辅助化疗免疫与首选手术的疗效。我们开展的这一“生成性假设”（hypothesis generating）的 IPD 荟萃分析发现：在对照 IASLC 第 8 版 TNM 数据库时，新辅助化疗免疫带来了 25% 的生存利益提升，术后 5 年 OS 大约增加了 10.6%；这与早期基于大数据的发现相吻合。 然而，当基准线变更为 IASLC第 9 版 TNM 数据库时，生存差异的优势似乎被“淹没”了（p=0.10）。这可能是由于第 8 版至第 9 版数据库间的流行病学改变：在第 9 版中，亚洲病例的贡献大幅上升（从 46% 到 56%），而这类患者具有驱动基因（如 EGFR）突变的可能性较高。在随后对第 9 版数据库的分子特征分析中发现，有 39% 的II期病患证实携带 EGFR 突变，这部分未分类分期的整体生存通常优于野生型患者；且目前辅助靶向药物（TKI）的常规引入有可能减弱我们在这些非标化数据中识别出新辅助化疗免疫生存优势的能力。除此之外，在第 9 版数据库中，单纯接受“首选手术而无其余治疗”的患者占比由第 8 版的 58% 下降至 47%，也反映了肺癌多学科综合治疗不断迭代对背景生存率的提高效应。 另一个关键点是II期内的亚期异质性。目前的临床常规通常对于IIA 期肿瘤跳过术前新辅助疗法而选择首选手术及后续的辅助治疗；而在IIB 期则更为认同新辅助化疗的价值。本分析证明：化疗免疫相较首选手术的 OS 优势仅限于 IIB 期。不过由于 RCT 往往对早期没有产生淋巴结转移的受试者纳入规模很小，导致分析能力较弱；同时亦反映了当前非针对基因特征即统一在极早期行系统治疗的局限性。目前已有最新的分子风险评估支持早期具有高度分子危机的患者可从辅助治疗中受益，预期未来的新辅助筛选策略也能从解剖学（TNM 分期）进化为分子特异性筛选。 在将新辅助化疗免疫治疗直接与新辅助单纯化疗比较时，发现这部分在 pCR，MPR 以及远期生存 (OS、EFS) 上全面胜出，不仅印证了先前的荟萃数据，还将 EFS 的成功落实到了长期的总体生存 (OS) 获取之上。这亦提供了一个契机，通过新辅助治疗深度的局控化响应来推进在随后的手术中减少广泛切除，保留更多健康的肺实质从而保障肺功能。 对外科医生而言，推行新辅助最担心的是“新辅助延误”、“并发症过重错失根治手术窗口”、“手术操作难度上升和过度切除”等问题。本分析汇总了多个研究，结果显示无论是因为治疗引发的不良反应，还是肿瘤进展导致无法按计划切除，在新辅助化疗免疫组并没有发生相比对照组任何显著的增高，甚至外科取消率仅为 0% 到 1%。更为重要的是，在手术技术层面上被认为是切除难度指标的全肺切除率、开胸率、微创转为开胸比例等，两组同样表现相当。即便我们对于 RCT 患者可能较现实世界的数据库患者（如 IASLC）有更好的身体条件而存在偏倚担忧，这些证据亦能支持此类强化的术前全身疗法的总体安全性。 这些基于观察的数据比对存在一定的偏倚：如交叉设计的系统性局限，缺乏真实世界数据库全患者的后续辅疗数据、各群体间未匹配等。但考虑到我们采用的并非随机对照结果的替代品而仅仅是为了提供一种启发性的证据，且同时针对目前仍然缺乏的头对头“新辅助对比首选手术”（该研究尚在进展期 NCT06632327 中）前的一个过渡依据，具有显著的临床指导意义。 结论新辅助治疗的发展版图在不断前进。尽管有人担忧其可能会使部分早期肿瘤失去手术根治的窗口，我们在该分析中确认并进一步阐明：相比传统的单纯化疗方案或传统单一首选手术数据库比较，在II期，尤其是IIB 期中使用新辅助化疗免疫可以带来明显的病理与长期总生存获益；而在同样提升疗效的前提下，它在手术相关的安全性、手术复杂性和术后并发症方面与常规标准并无差异。未来应该聚焦于结合分子层面风险的分层工具来进行更精细的管理。
- 表 1：展示所纳入的各 RCT 试验特征、第二期样本量占比，以及其在 ITT（意向治疗）人群与第二期亚组中的病理反应、生存结果数据。
- 表 2：展示精细的外科参数数据。包括因为疾病进展或不良事件导致的手术延迟及手术取消比例、手术等候时间长短（大于 2、4 或 6 周等）、中位住院天数和手术时长。
- 图 1：通过合并 RCT 分析与第 8 版及第 9 版 IASLC 数据库进行总体生存（OS）在整体II期和细分 IIA、IIB 期的生存期对比（KM生存曲线）。
- 图 2:II期患者中化疗免疫对照总体化疗的 pCR、MPR 的森林图汇总统计。
- 图 3：II期患者中化疗免疫对照总体化疗对于 EFS 和 OS 的森林图。
- 图 4：针对两种新辅助方案之间在手术相关情况（手术取消、开胸手术、全肺切除、微创转开胸率）的森林图。
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