制剂与规格：注射剂：20ml/袋，含不低于0.25×108个表达CD19 特异性嵌合抗原受体（CAR）的自体T 细胞
适应证：本品适用于成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。
合理用药要点：1.本品为冻存于产品袋中的细胞混悬液，输注前需要复苏，复苏后的产品为微黄色细胞混悬液。
2. 剂量：仅供自体一次性静脉输注使用，推荐剂量为0.5×108 CAR-T 活细胞，剂量范围是0.25～0.5×108 CAR-T活细胞（±20%，即 0.2～0.6×108 CAR-T 活细胞）。输注体积根据 CAR-T（即 CD3+CAR+T）活细胞数及推荐剂量计算。
3. 给药前准备和给药方法：
（1）患者的准备：在开始清除淋巴细胞性化疗之前确认本品已完成质量放行且随时可用。考虑到成人急性 B 淋巴细胞白血病的特点，并结合患者病情需要，如计划在完成质量放行前给予患者清淋预处理，应充分告知患者未得到本品放行通知而提前清淋的风险（例如，可能因产品未能最终放行而无法回输本品）。
（2） 清淋预处理：患者应在计划输注本品前的 2～14天内完成淋巴细胞清除预处理（清淋预处理），预处理推荐方案为连续 3～4 天每天静脉输注氟达拉滨（25～30mg/m2）和同时连续 2 天每天环磷酰胺（500mg/m2）或连续 3 天每天环磷酰胺（300mg/m2）。临床医生可根据患者的实际情况对清淋方案作出调整。
（3） 输注前用药：为了降低输液反应的风险，本品输注前 30～60 分钟可常规给予患者抗过敏药，如异丙嗪或苯海拉明等。由于皮质类固醇激素可能干扰本品的活性，故应避免给患者使用全身性治疗剂量的皮质类固醇激素，但允许使用生理替代剂量的皮质类固醇激素。
（4） 细胞复苏及输注：使用 37±1℃水浴复苏本品，直至产品袋中无肉眼可见冰晶。输注前轻缓混合袋中内容物以分散聚集的细胞。如需输注多袋细胞，需完成第 1 袋复苏和
输注后，进行第2 袋的复苏和输注，依此类推。使用前不可反复冻融，本品复苏完成后至输注开始的时间应控制在60分钟以内。通过重力可在 15 分钟内将每袋产品袋内所有内容物输入患者体内。每袋产品袋中全部内容物输注完毕后，用 15～20ml 生理盐水以同样的输注速度冲洗 2～3 次并输注给患者，确保所有产品都输入患者体内。
（5）患者监测：输注中和输注后 4 小时，需密切关注患者生命体征。输注本品后患者须在进行过评估培训和认证的医疗机构内监测至少 2 周，以观察并及时治疗细胞因子释放综合征和神经系统毒性等不良反应。建议患者在输注本品后至少 4 周内在经评估培训和认证的医疗机构附近居住，以便在出现可能的严重或危及生命的不良反应时及时就诊以获得相应的治疗。
4. 不良反应管理
（1） 纳基奥仑赛可导致CRS 发生。注意回输前确保在输注现场有两次处方剂量的托珠单抗可用。患者接受本品输注后的 2 周内建议住院监测是否发生CRS，并在接下来的 2
周内（输注后的第 3 周和第 4 周）建议生活在医疗机构附近继续观察是否有 CRS 的症状和体征。一旦患者出现 CRS 症状或体征应立即就医。 基于患者临床表现及早识别CRS，评估并治疗其他原因引起的发热、低氧、低血压。一旦怀疑患者发生 CRS，参考表 39 进行处理。如果患者出现2 级或更高级别 CRS（如对补液无反应的低血压，或低血氧需要吸氧）则应进行持续心电监护和血氧饱和度监测。严重 CRS 患者应考虑进行超声心动图检查以评估心功能。严重危及生命的CRS考虑重症监护支持。
表 39 CRS 分级和处理原则
分级 | | | |
1 级 | 发热（体温≥38℃，伴或不 伴其他体征），且排除其他 发热原因 | l 非甾体抗炎药控制体温； l 排除可能的感染病原 （血、尿、痰培养、肺部影像学等）； l 如合并粒细胞缺乏应用广谱抗生素； l 如非甾体抗炎药应用后体温大于 39 ℃超过 10h或持续性发热超过 3d，可考虑应用 IL-6 受体拮抗剂托珠单抗（详见托珠单抗国内说明书）。 | l 感染筛查并经验性使 用广谱抗生素；如中性 粒细胞减少，可考虑使 用粒细胞集落刺激因 子（ G-CSF ）； CAR-T 治疗中不推荐使用粒 细胞-巨噬细胞集落刺 激因子（GM-CSF）； l 维持静脉输注液体进 行水化； l 器官毒性的对症处理。 |
| 2 级 | 发热伴低血压（不需应用升压药）和（或）低氧血症（需要低流量吸氧，≤6L/分） | l 在上述1 级CRS 临床处理方案基础上，应用生理盐水 10～ 20ml/kg 加强补液治疗，如有必要可重复补液以维持血压； l 如低血压经补液治疗效果不 佳，可考虑应用托珠单抗； l 低流量吸氧支持； l 如患者具有重度 CRS 高危因素（CAR-T 细胞输注 3d 内出现CRS 表现、高肿瘤负荷、合并其他基础疾病）或低血压经托珠单抗治疗效果不佳或低灌注症状进展迅速，应用地塞米松 10mg 每 6h 1 次或甲泼尼龙 1～2mg/kg 每 6～12h 1 次。 | l 按需静脉补液； l 经两次静脉补液和激素/托珠治疗后仍持续存在的难治性低血压：启用血管加压药、考虑 行超声心动图、并开始其他血流动力学监测方法； l 如出现持续心动过速，进行心电监护，心电图检查，监测肌钙蛋白和 BNP； l 如果治疗开始后 24 小时内没有改善，则按 3级 CRS 管理； l 器官毒性的对症处理。 |
| 3 级 | 发热伴低血压（需要一种血管活性药维持血压）和（或）低氧血症（需要高流量鼻导管，＞6L/分、面罩吸氧，无需机械通气） | l 在2 级CRS 临床处理方案基础上，应用血管活性药物维持血压并进行心脏超声评估； l 应用托珠单抗联合糖皮质激素治疗，如疗效不佳地塞米松可加量至 20mg 每 6h 1 次； l 应用高流量吸氧； l 如上述治疗效果不佳，可考虑血浆置换。 | l 建议行超声心动图检查、并进行血流动力学监测； l 按需静脉补液和使用血管加压药； l 器官毒性的对症处理。 |
| 4 级 | 发热伴低血压（需要多种升压药，但不包括血管加压素）和（或）低氧血症（需正压机械通气，包括 CPAP，BiPAP和气管插管） | l 患者应转移至 ICU 加强监护治疗； l 继续应用补液、托珠单抗、糖皮质激素、血管活性药物治疗，加强血流动力学监测； l 可 应 用 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 （1g/d）冲击治疗，如临床症状好转，迅速减量； l 如果上述治疗效果不佳，可考虑行血浆置换。 | l ICU 监护和血流动力学监测； l 按需进行机械通气； l 按需静脉补液和使用血管加压药； l 器官毒性的对症处理。 |
注：1 分级依据：Lee DW,Santomasso BD,Locke FL,et al.ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated withImmune Effector Cells.Biol Blood Marrow Transplant,2019,25(4):625-638.DOI:10.1016/j.bbmt.2018.12.758.
2 处理原则依据：《嵌合抗原受体T 细胞治疗成人急性 B 淋巴细胞白血病中国专家共识（2022 年版）》.中华血液学杂志，2022，43（2）：89-95.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.02.001.
3 支持治疗依据：Management of Immunotherapy-Related Toxicities (NCCN Clinical Practice Guidelines Version3.2023).
（2）纳基奥仑赛治疗后可能会发生 ICANS，ICANS 多在 CRS 之后出现，也可能伴随 CRS 发生或在 CRS 之前发生。患者接受本品输注后的 2 周内建议住院监测是否发生 ICANS，并在接下来的 2 周内（输注后的第 3 周和第 4 周）生活在医疗机构附近继续观察是否有ICANS 的症状和体征。一旦出现应及时给予治疗。监测患者ICANS 体征和症状，排除 ICANS症状的其他原因。如果怀疑存在 ICANS，根据 ASTCT 对ICANS的分级建议，需综合 ICE 评分、意识水平、癫痫、运动功能情况、颅内压升高及脑水肿情况，对患者的 CAR-T 细胞相关的神经毒性进行识别和分级。在此评分系统中，最终的 ICANS分级是由最严重的事件决定的，即排除其他原因后，等级评定从重原则。具体参见表 40。
表 40 ICANS 分级和处理原则
分级 | | |
| ICE 评分7～9 分患者可自主苏醒 无颅内压升高、癫痫发作、脑水肿等 | l 支持治疗：吸氧补液、防止误吸等。 l 避免使用中枢抑制性药物，可给予左乙拉西坦 750mg每 12h 1 次口服预防癫痫发生。 |
|
| l 合并 CRS 时，建议 IL-6 受体拮抗剂托珠单抗（详见托珠单抗国内说明书）。 |
|
| l 脑电图（EEG）、头颅 CT/磁共振（MRI）、脑脊液检查（CSF）等密切监测，对高危患者推荐脑电图动态监测。 |
| 2 级 | ICE 评分3～6 分患者通过声音可唤醒 无颅内压升高、癫痫发作、脑水肿等 | l 继续 1 级 ICANS 的相关治疗。 l 糖皮质激素治疗：可予地塞米松 10mg 每 6h 1 次或甲泼尼龙 1mg/kg 每 12h 1 次方案治疗，直到 ICANS 等级降为 1 级后，开始减量，3d内减停。 l 合并CRS 时，按照1 级ICANS处理原则使用托珠单抗。如果合并≥2 级 CRS，可以考虑转入 ICU 治疗。 |
| 3 级 | ICE 评分0～2 分患者通过刺激可唤醒 1～2 级视神经乳头水肿或脑脊液压力＜20mmHg（272mmH2O） 可控制的癫痫发作 影像学上局灶性脑水肿 | l 继续 1 级 ICANS 的相关治疗。 l 建议患者转入 ICU。 l 糖皮质激素治疗：可予地塞米松 10mg 每 6h 1 次或甲泼尼龙 1mg/kg 每 12h 1 次方案治疗，直到 ICANS 等级降为 1 级后，开始减量，3d内减停。 l 合并CRS 时，按照1 级ICANS处理原则使用托珠单抗。 l 出现局灶性脑水肿，可给予大剂量糖皮质激素冲击治疗：可予甲泼尼龙每天 1g的方案冲击治疗 2～3 天。 l 镇静、抗癫痫、降颅压治疗。 l 如果患者出现持续≥ 3 级 ICANS 考虑每 2～3 天复查神经影像学检查（ CT 或 MRI）。 |
| 4 级 | ICE 评分 0 分需要强烈或重复的触觉刺激来唤醒或昏迷 3～5 级视神经乳头水肿或脑脊液压力≥20mmHg（272mmH2O） 危及生命不可控的癫痫发作 影像学上弥漫性脑水肿 | l 继续 1 级 ICANS 的相关治疗。 l 建议患者转入 ICU，考虑行机械通气保护气道。 l 大剂量糖皮质激素冲击治 疗：可予甲泼尼龙每天 1g的方案冲击治疗 2～3 天。 l 合并CRS 时，按照1 级ICANS处理原则使用托珠单抗。 l 如果患者出现持续≥ 3 级 ICANS 考虑每 2～3 天复查神经影像学检查（ CT 或 MRI）。 l 镇静、抗癫痫、降颅压治疗。 |
注：1 分级依据：Lee DW,Santomasso BD,Locke FL,et al.ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated withImmune Effector Cells.Biol Blood Marrow Transplant,2019,25(4):625-638.DOI:10.1016/j.bbmt.2018.12.758.
2 处理原则依据：《嵌合抗原受体T 细胞治疗相关神经系统毒副反应管理中国专家共识（2022 年版）》中华血液学杂志，2022，43（2）：96-101.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.02.002.Management of Immunotherapy-Related Toxicities(NCCNClinical Practice Guidelines Version 3.2023).
（3）严重感染（≥3 级）：合并全身性感染或合并有临床症状的感染患者不应使用本品。输注本品后患者可能会发生严重感染（包括危及生命或导致死亡的感染事件）。回输后发热除考虑CRS 外，应注意患者是否合并感染，可根据医疗常规预防性给予抗生素；若出现发热性中性粒细胞减少，评估患者是否合并感染并可根据医疗常规给予广谱抗生素、补液以及对症支持治疗。
（4）病毒再激活：使用靶向 B 细胞的药物可能导致病毒再激活，HBV 再激活有可能导致爆发性肝炎、肝衰竭、死亡等严重后果。在临床试验中未观察到 HBV 再激活，但在单个核细胞采集前应按照临床常规对 HBV、HCV、HIV、EBV 和 CMV 等进行筛查。对既往乙肝感染以及乙肝核心抗体阳性的患者按照临床常规给予监测、预防和治疗以防病毒再激活。
（5） 长期的血细胞减少：患者在接受清除淋巴细胞预处理和CAR-T 细胞治疗后，患者可能出现血细胞减少症且持续数周。本品回输前后应注意监测血细胞计数。
（6） 低丙种球蛋白血症：本品治疗后可能会出现 B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症。应在本品回输后定期监测免疫球蛋白水平，预防感染，必要时使用预防性抗生素和输注免疫球蛋白。
（7）输液反应：输液反应包括发热反应，系静脉输液时由致热源、药物、杂质、药液温度过低、药液浓度过高及输液速度过快等因素引起的发热反应。从本品回输开始，须密切监测患者的症状和体征以及过敏反应。根据医生决定，给予适当的对症治疗和/或暂停输注，必要时应尽快咨询相应的专科医生进行相应检查与治疗。
（8）过敏反应：本品输注后可能发生过敏反应，包括严重的全身性过敏，可能由细胞冻存液二甲基亚砜（DMSO）引起。由临床医生决定，是否在治疗前给予对乙酰氨基酚和盐酸苯海拉明。若出现过敏反应应立即停止输注，迅速按照医疗常规进行治疗和处理。
（9）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）：HLH/MAS 是一种由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，以巨噬细胞和淋巴细胞的过度活化，促炎性因子大量释放、淋巴组织细胞浸润和免疫介导多器官功能衰竭等免疫系统调节异常为特征。在CAR-T 细胞治疗过程中，HLH/MAS 多继发于重度CRS，且两者在临床表现有明显的重叠，故较难鉴别。由于其可能危及生命，临床中应予以重视，如发生相关事件及时进行处理。
（10） 肿瘤溶解综合征（TLS）：尚未发现接受本品回输的患者发生 TLS。为了降低 TLS 风险，尿酸升高或高肿瘤负荷的患者需在本品输注前接受别嘌呤醇或其他预防性治疗。应监测 TLS 的症状和体征，如发生相关事件需要参照标准指南进行处理。
（11）继发性肿瘤发生：尚未发现接受本品回输的患者发生继发性肿瘤。患者使用本品治疗后可能发生继发性恶性肿瘤，需要长期监测。
（12）活病毒疫苗：未对本品注射后使用活疫苗的安全性进行过研究。建议清淋预处理前 6 周以内直至本品用药后免疫恢复前不要注射活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）。
（13）对驾驶和机械操作的影响：由于本品输注后可能 发生神经系统相关不良反应，可能出现神经或精神状态改变。建议患者避免驾驶或操作重型或有潜在危险的机器，直至输注后至少 8 周或神经系统不良反应消退。
