Iza-bren (Izalontamab brengitecan，BL-B01D1)：EGFR和HER3双抗 ADC

表皮生长因子受体（EGFR）和人类EGFR 3的ADC药物BL-B01D1。
BL-B01D1作为首款EGFR-HER3双特异性ADC，利用其靶向肿瘤细胞表面EGFR和HER3的能力，结合内吞释放顶氧核苷酶抑制剂（Ed-04）的细胞毒作用，实现了对癌细胞的有效杀伤。
毒性主要为骨髓抑制及轻中度胃肠反应，安全性可控。

目前，ADC耐药机制的研究逐渐深入，涉及抗原表达下调、抗体结合障碍及药物释放受阻等多个方面。基于此，未来BL-B01D1可能与免疫检查点抑制剂联合用药，以提升免疫调节与抗肿瘤效应，改善患者预后。

参考文献

• Xiaojie Bian et al. Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial. J Clin Oncol 0, JCO-25-00109  DOI:10.1200/JCO-25-00109
• iza-bren（EGFR+HER3 ADC）联合奥希替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌
• Iza-bren联合抗PD-1抗体斯鲁利单抗治疗初治广泛期小细胞肺癌（SCLC）
  

局部晚期或转移性尿路上皮癌是临床上的一种挑战性疾病。长期以来，铂类化疗（PBC）是标准治疗，虽能带来一定生存获益，但中位总生存期（OS）仅约13.1-18.9个月。近年来，免疫检查点抑制剂（CPIs）的维护治疗延长了生存期，但治疗效果仍有限。此外，针对特定分子靶点的治疗（如FGFR抑制剂erdafitinib）和抗体偶联药物（ADC）逐渐成为突破口。目前，已上市的ADC包括针对nectin-4的enfortumab vedotin（EV）和针对HER2的disitamab vedotin（DV）等，均在既往治疗失败的患者中显示出一定疗效，但仍需更有效的治疗选择。

本研究为多中心、单臂II期临床试验，报道了一种首创的表皮生长因子受体（EGFR）和人类EGFR 3的ADC药物BL-B01D1，在局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的II期临床疗效与安全性。该药物与传统治疗方案相比，在既往接受系统治疗后疾病进展的患者群体中，展现了显著抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在仅接受过一线化疗（铂类或ADC）患者中，客观缓解率（ORR）高达80%。

研究人员在中国21个中心招募41例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，所有患者均有系统治疗失败史。患者接受BL-B01D1静脉输注剂量分别为2.2、2.5或2.75 mg/kg，周期为每3周1个周期，药物于第1天和第8天给予，每次输注约60分钟。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性评估。通过RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，安全性依据NCI CTCAE 5.0进行分级。

结果显示，41例患者中，34例接受2.2 mg/kg剂量治疗。该剂量组确认ORR为44.1%（95%CI：27.2-62.1%），疾病控制率为88.2%（95%CI：72.5-96.7%）。在15例仅接受过一线化疗的患者中，ORR显著提高至80%（95%CI：51.9-95.7%）。中位随访时间为10.2个月，中位无进展生存期为7.3个月（95%CI：5.5-9.8），中位缓解持续时间为11.3个月（95%CI：4.3至未达到）。安全性方面，最常见治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（88.2%），白细胞减少（76.5%），中性粒细胞减少（64.7%）和血小板减少（64.7%），其中≥3级事件分别为38.2%、38.2%、41.2%和32.4%。胃肠道相关症状如食欲下降和恶心均多为1-2级，且发热性中性粒细胞减少发生率较低（5.9%）。未观察到间质性肺病、眼部毒性或周围神经病变。

总之，BL-B01D1作为首款EGFR-HER3双特异性ADC，利用其靶向肿瘤细胞表面EGFR和HER3的能力，结合内吞释放顶氧核苷酶抑制剂（Ed-04）的细胞毒作用，实现了对难治性尿路上皮癌的有效杀伤。与现有ADC（如EV、DV和SG）相比，本药物在治疗既往系统治疗失败患者中表现出竞争性疗效，尤其对于一线化疗患者，疗效更为显著。毒性主要为骨髓抑制及轻中度胃肠反应，安全性可控。

目前，ADC耐药机制的研究逐渐深入，涉及抗原表达下调、抗体结合障碍及药物释放受阻等多个方面。基于此，未来BL-B01D1可能与免疫检查点抑制剂联合用药，以提升免疫调节与抗肿瘤效应，改善患者预后。相关联合用药的临床试验（如NCT06405425）正在进行中，值得期待。 研究局限包括单臂设计、样本量较小及仅在中国患者中开展，需在更大范围及多中心开展随机对照试验（如已注册的III期BL-Bo1D1-309试验）以验证疗效和安全性。此外，生物标志物（EGFR、HER3表达，UGT1A1基因多态性等）对疗效预测的作用尚需进一步探讨。

原始出处

Xiaojie Bian et al. Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial. J Clin Oncol 0, JCO-25-00109
DOI:10.1200/JCO-25-00109