NeoCOAST-2：围术期非小细胞肺癌的开放标签II期多臂平台研究

美国MD安德森癌症中心Tina Cascone教授团队在《Nature Medicine》上发表了一篇题为"Perioperative durvalumab plus chemotherapy plus new agents for resectable non-small-cell lung cancer: the platform phase 2 NeoCOAST-2 trial"的研究报告。该研究评估了度伐利尤单抗联合化疗及新型药物（oleclumab、monalizumab或dato-potamab deruxtecan）在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示含ADC的联合方案展现出更高的病理缓解率，为可切除NSCLC的围手术期治疗提供了新的选择。开创了ADC药物在围手术期治疗中的应用先河。

NeoCOAST创新的研究设计：

主要终点是病理完全缓解（pCR）率和安全性；

次要终点包括手术的可行性以及主要病理缓解（mPR）率。


在II期NeoCOAST-2平台研究中，
队列1：接受新辅助治疗的durva联合铂类双药化疗，其中加入CD73抑制剂oleclumab；
队列2：接受新辅助治疗的durva联合铂类双药化疗，其中加入加入NKG2A抑制剂monalizumab；
队列3：双抗(PD-1/CTLA-4)+化疗新辅助治疗，术后双抗辅助治疗
队列4：接受新辅助治疗的durvalumab联合单药铂类化疗以及TROP-2抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan；（IO+ADC）
队列5：Durva+AZD0171（针对罕见的靶点：LIF）
队列6：双抗（PD-1/TIGIT）+化疗新辅助治疗，术后双抗辅助治疗
队列7：双抗（PD-1/TIGIT）联合单药铂类化疗以及TROP-2抗体药物偶联物（ADC）+铂类单药，术后双抗辅助治疗 （双抗+ADC）

随后进行手术切除，并接受辅助治疗，其中1组和2组接受durvalumab联合oleclumab或monalizumab，4组接受单独的durvalumab治疗。



研究主要结果
202例未经治疗的可切除IIA–IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者被随机分配到以下治疗组：在改良意向治疗人群（n = 198；1组，n = 74；2组，n = 70；4组，n = 54）中，1组、2组和4组的pCR率分别为20.3%、25.7%和35.2%，mPR率分别为41.9%、50.0%和63.0%。

1）含ADC的联合方案展现最优病理缓解率

• 在198例改良意向治疗人群中，Arm 4（度伐利尤单抗+Dato-DXd+单药铂类化疗）的pCR率达35.2%（19/54），显著高于Arm 1（20.3%）和Arm 2（25.7%），且95%置信区间显示具有统计学意义（图1）。
• 主要病理缓解（mPR）率在Arm 4达到63.0%（34/54），远高于Arm 1（41.9%）和Arm 2（50.0%），表明ADC联合方案可显著减少肿瘤残余（图1）。
• Arm 4组的中位残余存活肿瘤比例仅为4.5%（IQR 0-25.0），优于Arm 1（20.0%）和Arm 2（10.0%），证实ADC能更彻底清除肿瘤细胞。
• 病理缓解优势跨越PD-L1表达水平，在PD-L1<1%亚组中Arm 4的pCR率达31.3%，突破现有治疗方案对该人群疗效有限的瓶颈。
  

图1 三组治疗方案的病理完全缓解与主要病理缓解率对比


2）手术可行性不受联合治疗方案影响

• 三组手术完成率均超过93%（Arm 1:93.2%，Arm 2:93.0%，Arm 4:94.4%），R0切除率保持在88%以上，证明新型联合方案不影响手术实施。
• 手术延迟发生率较低（Arm 1:14.5%，Arm 4:27.5%），且多数延迟时间短于4周，主要归因于后勤或日程问题而非治疗毒性。
• 术后并发症发生率在Arm 4最低（29.4%），严重并发症（≥3级）仅3.9%，显示含ADC方案围手术期安全性良好。
• 从末次新辅助给药到手术的中位时间三组相近（34-36天），符合40天的预设窗口期，证实治疗方案与手术时间安排协调性佳（图2）。
  

图2 患者治疗流程与手术完成情况概览

3）安全性特征与现有标准方案相当

• Arm 4的≥3级治疗相关不良事件发生率最低（20.4%），而Arm 1和Arm 2分别为36.5%和40.8%，提示ADC可能带来更优安全性。
• 新辅助期最常见AE为贫血（Arm 4:44.4%）、乏力（42.6%）和血小板减少（31.5%），特征与化疗方案一致，未发现新的安全信号（图3c）。
• 免疫介导AE发生率在Arm 4为9.3%，与Arm 1（6.8%）和Arm 2（12.7%）相当，且多为低级别，显示联合用药未显著增加免疫毒性。
• Dato-DXd特殊关注AE如口腔黏膜炎（40.7%）和眼部事件（20.4%）多为1-2级，仅1例间质性肺病（1.9%），安全性可控（图3d）。
  

    在安全性人群中，分别有69/74（93.2%）、66/71（93.0%）和51/54（94.4%）的患者接受了手术。总体而言，1组、2组和4组分别有27/74（36.5%）、29/71（40.8%）和11/54（20.4%）的患者发生了≥3级的治疗相关不良事件。

     在NeoCOAST-2研究中，这是首次在可切除NSCLC的新辅助治疗中探索ADC联合化疗免疫治疗的试验，datopotamab deruxtecan组的pCR率最高，这表明需要在更大的试验中进一步研究ADC和免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05061550。
附：
基线：



总结：
NeoCOAST-2研究结果（IO联合ADC新辅助治疗后，pCR率：34%）确实相比AEGEAN pCR率（17%）有一定的提升。

本项II期研究首次在全球范围内评估了ADC药物在可切除NSCLC新辅助治疗中的应用，证实度伐利尤单抗联合Dato-DXd及单药铂类化疗可显著提高病理完全缓解率和主要病理缓解率，且安全性特征与现有标准方案相当。研究采用多臂随机设计，同步评估三种不同联合策略，为后续III期临床试验的方案选择提供了重要依据。此外，含ADC方案在不同PD-L1表达亚组均表现出稳健疗效。手术可行性数据进一步支持了该方案在真实临床实践中的适用性。

从NeoCOAST-2出发，怎样踩中NSCLC新辅助治疗的历史进程？

参考文献：
1. Ai, X. et al. Noninvasive early identification of durable clinical benefit from immune checkpoint inhibition: a prospective multicenter study (NCT04566432). Sig Transduct Target Ther 9, 350 (2024).
2. Sujit, S.J. et al. Enhancing NSCLC recurrence prediction with PET/CT habitat imaging, ctDNA, and integrative radiogenomics-blood insights. Nat Commun 15, 3152 (2024).
3. Ranjan, K. et al. IL-4 mediated TAP2 downregulation is a dominant and reversible mechanism of immune evasion and immunotherapy resistance in non-small cell lung cancer. Mol Cancer 24, 80 (2025).
4. Cascone, T. et al. Perioperative durvalumab plus chemotherapy plus new agents for resectable non-small-cell lung cancer: the platform phase 2 NeoCOAST-2 trial. Nat Med (2025).
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03746-z

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