卡度尼利单抗（Candonilimab）：PD-1/CTLA-4 双特异性抗体

PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（Candonilimab，研发代号：AK104）获批上市，用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。


卡度尼利单抗正是一款可同时靶向 PD-1 和 CTLA-4 的药物。其采用了 IgG-ScFv 结构，在保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合的基础上，可快速介导独立的 PD-1 或者 CTLA-4 内吞；此外，卡度尼利单抗的 IgG1 骨架显示了更稳定的结构特征，且引入了 Fc 段点突变，消除了 Fc 段的效应功能，为其带来了更好的安全性。此前的临床研究显示，卡度尼利在总体安全性上明显优于已上市的 CTLA-4 抑制剂，与已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂相当。

卡度尼利的四聚体结构

制剂与规格：注射剂：125mg（10ml）/瓶

适应证：联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。

合理用药要点：
1.        卡度尼利单抗的推荐剂量为 10mg/kg，每 3 周一次，静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。卡度尼利单抗采用无菌技术进行稀释后，在专业医师指导下静脉输注给药，输注宜在约 60 分钟（±10 分钟）完成，本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。
2.        根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，不建议增加或减少剂量。
3.        有可能观察到非典型反应，如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
4.        卡度尼利单抗是一种人源化免疫球蛋白 G1 双特异性抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经 CYP450 酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂干扰卡度尼利单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
5.        尚未确定本品在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65 岁）建议在医师的指导下慎用，无需调整剂量。
6.        本品尚无针对中重度肝肾功能损伤患者的研究数据，中重度肝肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肝肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量。

卡度尼利单抗 Candonilimab

制剂与规格：注射剂：125mg（10ml）/瓶

适应证：

1.本品单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗；

2. 本品联合紫杉醇和铂类化疗药物联合或不联合贝伐珠单抗用于持续、复发或转移性宫颈癌的一线治疗。

合理用药要点：

1.卡度尼利单抗的给药方式是静脉输注给药（应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注宜在约 60 分钟（±10 分钟）完成。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药），在溶液制备和输液过程中请勿摇晃药瓶。

2. 含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌中本品单药治疗推荐剂量为 6mg/kg，每 2 周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.一线持续、复发或转移性宫颈癌中本品联合紫杉醇和铂类化疗药物联合或不联合贝伐珠单抗治疗的推荐剂量为 10mg/kg，每 3 周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。卡度尼利单抗联合化疗给药时，应首先给予卡度尼利单抗静脉输注，间隔至少30 分钟再给予化疗。

4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见下表所述。

5.有可能观察到非典型疗效反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

6.卡度尼利单抗是一种人源化免疫球蛋白 G1 双特异性抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经 CYP450 酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂干扰卡度尼利单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

7. 特殊人群：尚无本品在 18 岁以下患者的临床试验资料；老年人（≥65 岁）建议在医生的指导下慎用，无需进行剂量调整。

8.本品尚无针对中重度肝肾功能损伤患者的研究数据，中重度肝肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肝肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量。

9.卡度尼利单抗治疗宫颈癌的研究中，不良反应为贫血、甲状腺功能减退、ALT 升高、AST 升高、甲状腺功能亢进、白细胞减少症、低白蛋白血症、皮疹、腹泻、发热等。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应为1～2 级且可逆，可通过暂停给药或使用糖皮质激素治疗。对于大部分 3～4 级及某些特定的 2 级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予1～ 2mg/（kg•d）强的松等效剂量治疗，直至改善到≤1 级。对于 4 级、某些特定的3 级或任何复发性 3 级免疫相关性不良反应，或末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免疫相关性不良反应未改善到 0～1 级，或末次给药后 12 周内糖皮质激素未能降低至≤10mg/d 强的松等效剂量，应永久停药。

表 71 本品推荐的治疗调整方案

免疫相关性不良反 应	严重程度	治疗调整方案
肺炎	2 级	暂停给药，直至不良反应恢    复至 0～1 级
	3 级或 4 级或复发性 2 级	永久停药
腹泻及结肠炎	2 级或 3 级	暂停给药，直至不良反应恢    复至 0～1 级
	4 级	永久停药
肝炎	2 级，天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）在 3～5 倍正常值上限（ULN）或总胆红素（TBIL）在    1.5～3 倍 ULN	暂停给药，直至不良反应恢复至 0～1 级
	3 级或 4 级 AST 或 ALT 或 TBIL 升高	永久停药
肾炎	2 级，血肌酐升高	暂停给药，直至不良反应恢    复至 0～1 级
	3 级或 4 级血肌酐升高	永久停药
内分泌疾病	症状性2级或3～4级甲状腺功能减退症状性2级或3～4级甲状腺功能亢进 2～4级垂体炎    2～4级肾上腺功能不全    3～4 级高血糖症或  1 型糖尿病	暂停给药，予以激素替代治疗直至相关症状和指标稳定
皮肤不良反应	3 级	暂停给药，直至不良反应恢    复至 0～1 级
	4  级，史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）    或中毒性表皮坏死松解症（TEN）	永久停药
血小板减少症	3 级	暂停给药，直至不良反应恢    复至 0～1 级
	4 级	永久停药

其他免疫相关性不良反应	3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高    2级或3级胰腺炎    2级心肌炎*    2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关性不良反应	暂停给药，直至改善至 0～1级
	4级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎    3级或4级心肌炎    3级或4级脑炎    4 级首次发生的其他免疫相关性不良反应	永久停药
复发或持续的不良反应	复发性3级或4级（除非上边提到的内分泌疾病另有规定）    末次给药后12周内2级或3级不良反应未改善到0～1级（除外内分泌疾病）    末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降    至≤10mg/天强的松等效剂量	永久停药
输液相关反应	1 级	降低滴速，并密切监测任何恶化情况。可考虑预治疗，    用于预防后续输液反应
	2 级	降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。可考虑预治    疗，用于预防后续输液反应
	3 级或 4 级	永久停药

注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）。

*心肌炎经治疗改善到 0～1 级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。