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肺癌是目前全球癌症死亡的主要原因，仅在2020年，全球有220多万肺癌新发病例，180余万人死于肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的81%。约44%的患者在确诊时已是晚期，无疑对延长患者的生存时间造成不利影响。 帕博利珠单抗是一种人源化的抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，增强人体免疫系统侦测与抵抗肿瘤细胞的能力。迄今为止，帕博利珠单抗已获批多项适应症，涵盖黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌与肝癌等。 在NSCLC领域，帕博利珠单抗布局广泛，在 ClinicalTrials.gov 已登记400余项研究。目前，帕博利珠单抗已获美国FDA批准5项NSCLC领域适应症，涵盖一线、二线以及辅助治疗。
研究方法：
KEYNOTE-671研究是一项随机、双盲3期试验，旨在评估在可切除II、IIIA、IIIB（T3-4N2）期NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助疗法，并在患者术后使用帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。
KEYNOTE-671：可切除IB期（T2a≥4cm）、II或IIIA期、IIIB（T3-4N2）非小细胞肺癌围术期帕博利珠单抗辅助治疗
该试验的双重主要终点是EFS和OS，关键的次要终点包括pCR和MPR。研究共纳入786例患者，随机1：1分配至试验组和对照组。试验组患者接受帕博利珠单抗联合化疗作为术前新辅助治疗，术后使用帕博利珠单抗作为辅助治疗；对照组患者接受安慰剂联合化疗作为术前新辅助治疗，术后使用安慰剂进行辅助治疗。
可切除II、IIIA、IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）围手术治疗方案（包含辅助与新辅助疗法）的KEYNOTE-671研究3期试验中达到双重主要终点之一无事件生存期（EFS），病理完全缓解（pCR）和主要病理学缓解（MPR）两个次要终点也显示出统计学上的显著改善。该研究将继续评估另一双重主要终点总生存期（OS）。
此项批准主要基于KEYNOTE-091的研究结果，这是一项多中心、随机、三盲、安慰剂对照的III期试验。
研究结果:
无论PD-L1表达如何，帕博利珠单抗组总体人群的DFS具有统计学意义的改善，研究达到了主要终点。对167例未接受辅助化疗的患者进行探索性亚组分析可知，DFS风险比为1.25（95%CI：0.76-2.05）。对于接受辅助化疗的患者，帕博利珠单抗组的中位DFS为58.7个月（95%CI：39.2-未达到），安慰剂组为34.9个月（95%CI：28.6-未达到）（风险比=0.73；95%CI：0.60-0.89）。推荐的帕博利珠单抗剂量为每3周200mg或每6周400mg，直到疾病复发、不可耐受的毒性或达到12个月的治疗。
KEYNOTE-671另一个主要研究终点——总生存期（OS）结果。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂联合化疗新辅助+安慰剂辅助治疗显著改善可切除的Ⅱ-ⅢB期NSCLC患者的OS，NR vs 52.4个月[HR 0.72,(95%CI 0.56-0.93)；P=0.00517]，36个月的OS率为71.3% vs 64.0%。在分析的大多数亚组中，OS获益总体上是一致的。
EFS结果，mEFS: 47.2个月vs 18.3个月[HR 0.59, (95%CI 0.48-0.72)]，36个月EFS率分别为54.3% vs 35.4%，且亚组分析显示，所有亚组均取得了EFS获益趋势。
与安慰剂相比，帕博利珠单抗新辅助治疗＋辅助治疗显著改善可切除Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者的中位OS（54.2个月∶未达到，HR＝0.72，95%CI为0.56～0.93，P=0.005 17），3年OS率分别为64.0%和71.3%；在分析的大多数亚组中，OS获益总体一致。此外，ESMO大会进一步更新了EFS数据：帕博利珠单抗新辅助治疗＋辅助治疗组及安慰剂组的中位EFS分别为47.2个月和18.3个月（HR＝0.59，95% CI为0.48～0.72），3年EFS率分别为54.3%和35.4%，且所有亚组均取得了EFS获益趋势。
KEYNOTE-671是目前唯一一个赋予OS统计学意义，以OS及EFS为双主要终点的“夹心饼干”式的早期NSCLC研究，且取得EFS及OS双终点阳性结果。
帕博利珠单抗组中达到主要病理缓解的患者比例是安慰剂组的 3 倍（30.2% vs 11.0%），病理完全缓解的患者比例是安慰剂组的 4 倍（18.1% vs 4.0%）。即使对照组的 OS 达到了惊人的 52.4 个月，帕博利珠单抗组的患者生存获益却更上一层楼，差异达到了统计学意义（NR vs 52.4; HR = 0.72; p = 0.00517）。同时，较对照组相比，帕博利珠单抗组的 EFS 获益趋势明显，中位 EFS 分别为 47.2 个月 vs 18.3 个月（HR = 0.59）。
由独立数据监测委员会（IDMC）进行的预定中期分析结果显示，新辅助帕博利珠单抗+化疗且术后帕博利珠单抗单药辅助治疗与新辅助安慰剂+化疗且术后安慰剂单药辅助治疗相比，EFS具有统计学意义和临床意义的改善。此外，该研究已达到关键次要终点，pCR和MPR均显示出显著改善，并且没有观察到新的安全信号1。
帕博利珠单抗联合化疗显著改善了可切除II、IIIA、IIIB期NSCLC患者的EFS、pCR以及MPR。通过这种方案，可以更早期地介入NSCLC患者的治疗，或许能够显著降低患者的复发风险。 帕博利珠单抗新辅助治疗＋辅助治疗组及安慰剂组的中位EFS分别为47.2个月和18.3个月（HR＝0.59，95% CI为0.48～0.72），3年EFS率分别为54.3%和35.4%，且所有亚组均取得了EFS获益趋势。
KEYNOTE 671首次证实了围术期免疫治疗方案可带来OS获益（HR 0.72，P=0.00517）。但对围术期免疫治疗模式下结论为时尚早，其他同类型研究还处于长期随访中。
可切除 NSCLC 围术期免疫治疗首个且唯一一个阳性 OS 结果，实现 EFS 和 OS「双阳」满贯。
NSCLC帕博利珠单抗辅助研究KEYNOTE-091成功并获FDA批准应症，用于IB期（T2a≥4cm）、II或IIIA期非小细胞肺癌患者切除和铂类化疗后的辅助治疗。
来源：
Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, Lee SH, Gao S, Chen KN, Dooms C, Majem M, Eigendorff E, Martinengo GL, Bylicki O, Rodríguez-Abreu D, Chaft JE, Novello S, Yang J, Keller SM, Samkari A, Spicer JD; KEYNOTE-671 Investigators. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):491-503. doi: 10.1056/NEJMoa2302983. Epub 2023 Jun 3. PMID: 37272513.
参考文献
- Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, Lee SH, Gao S, Chen KN, Dooms C, Majem M, Eigendorff E, Martinengo GL, Bylicki O, Rodríguez-Abreu D, Chaft JE, Novello S, Yang J, Keller SM, Samkari A, Spicer JD; KEYNOTE-671 Investigators. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):491-503. doi: 10.1056/NEJMoa2302983. Epub 2023 Jun 3. PMID: 37272513.
- SPICER J D, GAO S, LIBERMAN M, et al. LBA56 Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(Suppl 2):S1297-S1298.
- Vansteenkiste J, et al. Current status of immune checkpoint inhibition in early-stage NSCLC. Ann Oncol. 2019;30(8):1244-1253.
- Felip E, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357.
- O'Brien M, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1274-1286.
- Forde PM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
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- Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.
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