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[免疫治疗] 肿瘤免疫治疗

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粤肺研所 发表于 2022-5-7 02:23:44 | 显示全部楼层 |阅读模式
从肿瘤的发生学来说,肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的,这种过程往往会受到机体免疫系统的严密监视,异常细胞被有效的免疫应答所清除,其中起主要作用的就是T淋巴细胞。我们可以将肿瘤细胞看成“罪犯”,T淋巴细胞自然就是“警察”了。肿瘤的出现就是“罪犯”逃避了“警察”的追捕。所谓肿瘤的免疫治疗就是运用手段帮助“警察”(也就是T淋巴细胞)来识别/杀伤“罪犯”(肿瘤细胞)的治疗方法。
肿瘤免疫疗法始于1891年Coley的偶然发现,他给肿瘤患者注射细菌产物可以引起肿瘤缩小。到今天肿瘤免疫治疗已经成为手术、化疗、放疗、靶向治疗之后的一大重要手段。100多年的发展,免疫治疗出现多同治疗方法,主要包括以下这些:

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图1. 免疫治疗分类


一、免疫检查点抑制
免疫检查点抑制剂的作用简单来说就是活化T淋巴细胞,解除了“警察”(T淋巴细胞)的绊脚石,使其能够识别并抓捕“罪犯”(肿瘤)。目前效果比较肯定的是PD-1/PD–L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。截至2018-1-1,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的免疫检查点抑制剂主要有7种:
  
药物
  
类型
适用范围
Ipilimumab
CTLA-4抑制剂
黑色素瘤
Tremelimumab
CTLA-4抑制剂
恶性间皮瘤
Nivolumab
PD-1抑制剂
黑色素瘤、肾癌、肺癌等
Pembrolizumab
PD-1抑制剂
黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等
Atezolizumab
PD-L1抑制剂
肺癌、尿路上皮癌等
Durvalumab
PD-L1抑制剂
膀胱癌、肺癌等
Avelumab
PD-L1抑制剂
默克尔细胞癌、尿路上皮癌
除此之外,已经开发的PD-1/PD-L1抑制剂尚有MEDI0680、Pidilizumab、SHR1210、JS-001、IBI308、BGBA317等,这些药物覆盖了肺癌、肝癌、肠癌等不同癌种,但目前还处于临床试验阶段。
除了CTLA4、PD-1,还有其他免疫检查点抑制剂。如针对LAG-3、TIM3、B7-H3、TIGHT、VISTA等免疫检查点分子。还有IDO1这种类似于免疫检查点作用的分子,它们对应的抑制剂在抗肿瘤免疫治疗方面有着比较大的潜力。

二、肿瘤疫苗
肿瘤疫苗和其他疫苗一样,是预防性的给机体注入相关疾病的抗原,让机体产生相应的免疫反应。就好比给警察讲解罪犯们的特征,让警察能记住罪犯,在遇到罪犯时直接抓捕。但是由于寻找和鉴定理想的肿瘤特异抗原比较难,目前肿瘤疫苗进展缓慢。针对肺癌、乳腺癌的疫苗尚处于临床试验阶段,如MEGA-A3、nelipepimut-S等。美国和德国的科学家们则另辟蹊径,通过对肿瘤患者体内肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行测序,鉴定出肿瘤特异性突变,确定相关的异常蛋白/RNA 作为抗原,并通过计算机来预测哪种抗原最能被T淋巴细胞识别,以此作为疫苗,这种情况下T淋巴细胞能更好地杀伤肿瘤细胞,这被称为个体化疫苗,成本高昂。

三、细胞因子
肿瘤内部的微环境是导致抗肿瘤免疫应答无效的重要因素。我们有针对性改造这些环境,可以改变肿瘤滋生的土壤。目前研究较多的环磷酰胺、环孢素、地尼白介素、曲贝替定、吉西他滨、全反式维甲酸等。有些已经在临床应用,还有诸如T细胞活化因子白介素-2(IL-2)和效应因子干扰素γ这种直接加强免疫细胞功能的细胞因子。

四、抗肿瘤单抗
抗肿瘤单抗是近20年来肿瘤免疫治疗中较为成功的一种手段,全称为抗肿瘤单克隆抗体。他们就像警察中的特殊兵种,针对某些特定的罪犯杀伤力特别大。利妥昔单抗( 美罗华) 是 1997 年 FDA 第 1个批准治疗表达 CD20 的 B 细胞滤泡性非霍奇金病的单克隆抗体。曲妥珠单抗( Herceptin,赫赛汀) 是FDA 通过的第 1 个用于实体瘤治疗的单克隆抗体,作用靶点是乳腺癌过度表达的 HER2 受体。此外,还包括以 EGFR 为靶点治疗肠癌、头颈部恶性肿瘤的 西妥昔单抗; 可与 VEGF 结合并中和其活性的 贝伐珠单抗,以及偶联同位素的单抗等。此外,双特异性或多特异性的抗体也在研发中,如多功能抗体catumaxomab ( Triom Ab )欧盟已批准用于肿瘤治疗。

五、过继性免疫
过继性免疫指的是将T淋巴细胞或其产物给肿瘤病人输注,使其获得免疫力。简单来说就是直接补充能够识别罪犯的警察。最初是从肿瘤患者体内提取T淋巴细胞,在体外用白细胞介素2等刺激扩增后回输到患者体内。目前这种疗法主要用于黑色素瘤的治疗,偶有涉及宫颈癌、胆管癌。但是扩增的T淋巴细胞能够良莠不齐,有些并不能有效识别肿瘤,容易损伤正常组织而导致毒副反应的发生。
为解决这一问题,Eshhar等人提出了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),简称CAR-T。可以说给大量“警察部队”装上了识别器,能够特异性识别罪犯,从而有效捕获“罪犯”(肿瘤)。CAR-T目前炙手可热,被美国临床肿瘤协会评为2018年年度重要进展。2017年,CAR-T技术首次批准用于急性淋巴细胞白血病。美国肿瘤专家组提到,CAR-T技术或许是第一个可以治愈复发的儿童急性淋巴细胞白血病(儿童最常见的肿瘤)的治疗方法。

目前,国内外众多大型临床医疗机构都在进行CAR-T临床试验。CAR-T在血液肿瘤疗效似乎比较肯定,但在实体肿瘤如肺癌、肝癌到目前为止乏善可陈。

肿瘤免疫治疗日新月异,很多方面都有长足进步,受到医生及患者的关注。但是目前对肿瘤免疫治疗的认识仍显不足,很多方面尚处于摸索阶段,诊疗规范正在建立当中。

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