[JTCVS 2021] 肺腺癌侵袭性三维影像纹理量化模型的构建

编译：邱镇斌 张潮 褚祥鹏 傅睿 陈梓豪 钟文昭

研究概要
1、 构建并验证基于CT影像纹理特征的肺腺癌侵袭性量化模型，AUC值达到84.9%。
2、 判断肺腺癌病理侵袭性，三维量化模型比术中冰冻病理准确性更高，p=0.0095。
3、 肺腺癌病理侵袭性可为早期肺癌手术范围和策略制定提供参考。
4、 -565.405HU可作为预测肺腺癌病理侵袭性的三维 CT值量化Cut-off。
研究背景随着低剂量螺旋CT的广泛应用，肺结节的检出率日益增长。大部分为早期肺癌，手术切除可为这部分病人带来长期生存获益。自上世纪以来，肺叶切除术联合系统性淋巴结清扫成为早期肺癌的标准术式。近十年来，随着对肺癌生物学行为的更深入理解，亚肺叶切除被认为是惰性或缓慢生长肺癌（如贴壁生长为主型）的可替代术式，和肺叶切除对比，手术效果相当并可保留更多肺功能。然而，由于早期肺癌体积较小，术前穿刺不合适，术中冰冻难以全貌准确实时判断。因此，术前影像学评估病理侵袭性就显得尤为重要。3维影像特征可能是病理特征更精准的预测因素，放射组学技术，如3维纹理特征分析已经被成功用于预测淋巴结转移状态。而由于勾画的范围难以标准化以及其他混杂因素存在，以CT值为主的术前CT影像特征与病理浸润性的相关性一直存在争议。
因此，广东省肺癌研究所钟文昭/吴一龙教授课题组联合柏视医疗科技公司开展此项研究，旨在探索并验证用于预测早期肺腺癌病理侵袭性的临床与CT纹理特征，并基于此构建临床IA期肺腺癌病理侵袭性量化模型，发表在2021年最新一期JTCVS（胸心外科学杂志）。


研究结果一、预测参数挑选及模型构建

所有入组病例按照7:3随机分为训练组及测试组。其中299例分为训练组，129例为测试组。两组间临床特征及CT量化参数无明显差异。基于训练组数据，单因素Logistics回归分析提示，年龄，吸烟状态，实性成分体积，结节体积，平均CT值，3D-CTR以及4个纹理特征均为病理侵袭性预测因素。多因素Logistics回归分析提示，仅有吸烟状态，平均CT值和熵值（结节体素CT值分布的散乱程度）是肺结节病理侵袭性的独立预测因素。基于此结果，我们构建了用于预测结节病理侵袭性的量化模型并绘制诺模图。
在训练集中，该模型的AUC值达到0.898，敏感性和特异性分别为0.835和0.837，cutoff概率为0.534；在测试集中，AUC值为0.849，敏感性和特异性分别为0.808和0.831。基于训练集和测试集的拟合曲线提示该模型良好的拟合程度（Spiegelhalter’s Z-test, p=0.956和0.182）。决策曲线分析提示该模型潜在的临床应用价值。

二、基于CT影像的模型和术中冰冻的对比

428个结节中，424例进行了术中冰冻病理检测，其中6例诊断为良性。剩余418例结节中，有213例进行了基于术中冰冻的病理亚型评估。ROC曲线分析提示，在侵袭性诊断方面，术中冰冻病理的AUC为0.670，而基于CT影像的模型则达到0.815（p=0.00095）。

三、生存分析

中位随访时间为26.5个月，其中6人失访。23例出现复发，8例死亡。侵袭组的3年RFS率显著低于低侵袭组[87.10% (95% CI: 80.48-91.61%) vs. 99.30% (95% CI: 95.07-99.9%);p=0.0001]；3年OS率也是如此[95.98% (95% CI: 90.64-98.30%) vs. 100%; p=0.0006]。低侵袭组内，接受肺叶切除和亚肺叶切除患者的3年RFS，OS率均无显著性差异[RFS:100% vs. 99.04% (95% CI: 86.89-99.72%), p=0.18; OS: 100% vs. 100%, p=1]。而侵袭组内，尽管接受肺叶切除和亚肺叶切除患者的3年OS率无显著性差异([93.34% (95% CI: 61.26-99.03%) vs. 94.24% (95% CI: 88.96-96.46%)],p=0.91)，但是接受亚肺叶切除术患者的3年RFS率显著低于肺叶切除的患者[79.26% (95% CI: 60.56-89.78%) vs. 89.84% (95% CI: 82.34-94.26%),p=0.031]。

生存分析结果表明，肺腺癌新版病理分类标准作为早期肺腺癌手术标准选择值得进一步优化。然而，病理检查的滞后性限制了其对手术方式制定的影响。而据报道，术中冰冻检查由于采样偏差和时限问题，并不能准确地区分病理亚型。因此，如背景所提及，术前影像评估对术式选择显得尤为重要。然而，既往研究主要专注于2D影像特征分析，如JCOG0201的CTR等，此类基于肉眼判断的分析难以避免观察者间误差，例如GGO成分的判断。个人倾向会严重影响主诊医生的诊疗计划。亟需客观量化的影像特征协助临床诊疗策略制定。

四、三维CT值量化Cut-off研究发现结节平均CT值是早期肺腺癌病理侵袭性的关键预测因素。在该研究验证集数据中-565.405HU可作为低侵袭和侵袭的cut-off值。既往关于CT值在预测病理诊断方面存在争议，Fu等人发现结节最大横截面CT值无法区分磨玻璃结节的病理侵袭性，而Tamura等人研究发现，CT值在周围型肺癌手术方式制定扮演重要角色，Gu等人则发现体素CT值直方图第90百分位数是预测淋巴结转移的独立危险因素。相较于典型平面的CT值，整体CT值或许更能代表结节的内在特性。此外，客观可量化的CT纹理特征被广泛应用于多种肿瘤的病理特征预测。CT纹理特征首先被应用于预测结直肠癌淋巴结转移概率。而在肺癌诊疗领域，CT纹理特征已经被用于良恶性诊断，治疗反应和生存预测。本研究再次验证了纹理特征与病理的相关性。局限在于纹理特征的判断需要借助软件实现。因此，未来的影像软件或许需要增加更多的纹理特征识别模块以满足日益增长的临床需求。


局限性

当然，该研究仍存在一定的局限性，这是一项单中心的回顾性研究，选择偏倚不可避免，未来需要多中心前瞻性研究以验证模型的稳健性和准确性。同时，该研究探索纹理特征仅用于判断肺腺癌的侵袭性，因此该模型无法用于其它类型的肺癌的判断。此外，结节位置也是手术方式制定的重要参考方式，本研究结论仅能从结节浸润性方面为临床提供参考。当然，随着近年来胸外科医生对肺结节精准定位的探索，越来越多的所谓亚肺叶禁区也已被突破。
结论

本研究构建并验证了一个基于临床和CT纹理特征的量化模型以预判临床IA期肺腺癌病理侵袭性。该模型有望用于早期肺结节手术策略制定，但仍需大型前瞻性研究进一步验证。