肿瘤的侵袭和转移

肿瘤转移的概念

恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤的全过程。


良性肿瘤仅在原发部位生长扩大，而具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)，而且还可以通过各种途径扩散到身体其他部位(转移)。


一、直接蔓延
肿瘤沿组织间隙、淋巴管、血管、神经束向邻近组织和器官侵袭蔓延。


二、转移(Metastasis)
肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移。原发部位的肿瘤叫原发瘤， 所形成的新肿瘤叫继发瘤或转移瘤。
转移是恶性肿瘤最本质的表现。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才发生转移。恶性肿瘤中，只有少数肿瘤不发生或很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌、脑的恶性胶质细胞瘤。
应当指出，浸润是转移的基础。


1.  淋巴道转移：
淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移。
淋巴道转移与淋巴引流的方向相同，但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。
瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴液进入局部淋巴结，先聚集在边缘窦，逐渐累及破坏整个淋巴结，并可进一步转移到下一站引流淋巴结，最终经胸导管进入体循环。受累的淋巴结肿大、变硬、互相粘连成团，切面灰白而干燥。


2.  血道转移：
血道转移是肉瘤转移的重要途径，少数癌如肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移。
肝、肺是两个血道转移的靶器官。
肿瘤侵入血管，随血流运行，到达远隔器官。肿瘤栓子进入门静脉引起肝转移；进入体静脉引起肺转移；进入肺静脉引起全身性转移；进入胸、腰、盆腔静脉，可通过吻合支，进入脊椎静脉丛引起脊椎、脑转移。


3.  种植性转移：
体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时，瘤细胞可脱落并种植到体腔各器官的表面，形成种植性转移瘤。腹腔、胸腔最常受累，心包腔、蛛网膜下腔亦可受累。常在浆膜面形成多数转移结节，很少侵入器官的深层，并常伴血性积液，积液内可查到肿瘤细胞。


4.  接触转移：
非常罕见。如下唇肿瘤转移到上唇的接触部位。

肿瘤转移是指肿瘤细胞在病人体内从原发部位向远处播散，到达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。
肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一，不同肿瘤的转移能力不同：
当黑色素瘤侵犯进入皮下组织时，癌细胞扩散至机体远端已成定局。
皮肤鳞状细胞癌、脑星状细胞瘤则很少发生转移


肿瘤转移的危害
原发肿瘤只引起10%的肿瘤患者死亡，80%-90%以上的肿瘤患者死于侵袭和转移。
例如乳腺癌：
局限于乳腺的原发瘤不会威胁生命
脑转移：损伤中枢神经
肝、肺转移：影响器官功能
骨转移：骨组织局部侵蚀
60%以上的恶性肿瘤患者于初诊时已发现有转移。

转移性淋巴瘤的PET-CT扫描图
肿瘤转移的方式
淋巴管、血管和种植等途径是肿瘤转移的常见方式。

淋巴管转移：
●  上皮组织来源的恶性肿瘤多经淋巴道转移。
●  癌细胞侵入淋巴管后，首先到达局部淋巴结，继续增殖发展为淋巴结内转移瘤。转移瘤自淋巴结边缘开始生长，逐渐累及整个淋巴结。有时由于
瘤组织侵出被膜而使多个淋巴结相互融合成团块。例如乳腺癌常先转移到同侧腋窝淋巴结。
●  局部淋巴结转移后，可继续转移至下一站淋巴结,也可进入血流再发生血道转移。临床上最常见的癌转移淋巴结是左锁骨上淋巴结，其原发部位多位
于肺和胃肠道。

血道转移：
●  各种恶性肿瘤；
●  突破基底膜前，肿瘤细胞分泌促血管生长因子刺激血管生成。突破基底膜后，肿瘤细胞可以突破管壁进入血管和淋巴管，这一侵入血管的过程称为内渗。
●  癌细胞经毛细血管与小静脉直接入血；或经淋巴管－胸导管或淋巴—静脉通路入血；
●  进入血管系统的癌细胞常与纤维蛋白及血小板共同粘聚成团，称为癌栓，可阻留于靶器官的小血管内，由此介导内皮细胞发生变性，癌细胞可自内皮损伤处或内皮之间穿出血管，进入组织内增殖，形成转移癌。
●  经血道可转移至许多器官，但最常见的是肺，其次是肝、骨、脑。

种植性转移：
●  当癌细胞侵及体腔器官表面时，可以脱落并种植在体腔内各器官的表面甚至侵入其下生长，形成转移癌。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜后，可在腹腔和盆腔脏器表面形成广泛的种植性转移。肺癌常在胸腔形成广泛的种植性转移。脑部恶性肿瘤，如小脑的髓母细胞瘤亦可经过脑脊液转移到脑的其他部位，形成种植性转移。
●  经体腔转移常伴有体腔积液和脏器间的癌性粘连。积液多为血性，其内含有脱落的癌细胞，可供细胞学检查。
●  值得注意的是穿刺检查也可能造成医源性种植。


肿瘤多步骤转移过程


1. 早期原发癌生长： 肿瘤细胞生长所需养料由组织器官微环境渗透提供。

2. 肿瘤血管生成： 肿瘤直径超过1－2mm时，新生血管逐步形成。

3. 肿瘤细胞侵袭基底膜和细胞外基质：细胞间以及细胞与细胞外基质黏附能力下降，在蛋白酶溶解作用下破坏基底膜和细胞外基质。

基底膜是由不同的蛋白纤维组成的网状结构，位于上皮细胞基底面与结缔组织之间，具有支持连接作用，亦是物质通透的半透膜。

4. 进入脉管系统：肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。进入血液循环的肿瘤细胞大部分被杀死，只有少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓存活。

5. 特定组织器官定位生长：癌细胞到达特定的组织器官，通过特异性锚定在毛细血管壁上，穿透管壁进入周围组织，并逃避宿主的局部非特异性免疫杀伤作用，最终形成肿瘤转移灶。

6. 转移癌继续扩散

肿瘤转移基本过程的总结

肿瘤转移的器官选择性及其影响因素
区域性播散，如区域淋巴结转移，主要受机械和解剖因素影响；
远处转移则具有器官选择性的特点。
影响器官选择性的主要因素：
●  肿瘤表型的差异

●  微环境
肿瘤细胞通过与宿主细胞相互作用改造微环境，其最终生长状态取决于微环境自分泌、旁分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号间的综合平衡。器官微环境内转移介质分子如生长因子，黏附因子和驱化因子与肿瘤转移器官选择性关系密切。
运动能力的获得
为获得运动和侵袭能力，肿瘤细胞必须丢失许多上皮细胞表型，使上皮层发生巨大改变---上皮间叶转变（epithelial-mesenchymal transition, EMT）
●  细胞形态改变
上皮样细胞：鹅卵石型、运动能力差
间叶样细胞：梭型、运动能力强
●  获得运动能力
●  基因表达谱改变

转移克隆的起源


1 、肿瘤异质性理论：恶性肿瘤具异质性，由血管生成、侵袭能力、转移特性等方面不同的细胞亚群组成，其中仅有少数细胞具有转移潜能。肿瘤转移潜能的获得是多步骤、逐渐改变的过程，且肿瘤转移发生在肿瘤进展的晚期。

2 、克隆优势学说：在肿瘤形成的早期具有转移潜能的细胞亚群就已形成生长优势，逐渐成为原发肿瘤中的优势细胞群体。转移细胞克隆来源于原发肿瘤总的遗传易感性，而非个别具有转移潜能的变异克隆。


影响转移过程的因素

1、肿瘤血管生成

2、黏附分子：

3、MMPs/TIMPs蛋白酶系统：

4、肿瘤微环境：



癌细胞的侵袭与转移过程

正常细胞：（转化）——》恶性细胞：（增殖，长入血管）——》临床可见的肿瘤：（细胞间粘合减弱，连接松散）——》脱落的肿瘤细胞：（穿过自身基膜）——》侵袭正常结缔组织：（破坏脉管基膜）——》穿入脉管进入血循环：（相互凝集）——》形成瘤栓：（粘附于脉管内皮细胞，破坏基膜）——》穿出脉管：（增殖，血管长入）——》临床可见的转移瘤

实体肿瘤在发生发展过程中持续地向血循环释放癌细胞。
为多步骤的级联过程。包括：
1.  由于癌细胞间相互粘合与连接减弱，癌细胞从瘤体脱落。
2.  破坏并穿过自身基膜（ basement membrane ）侵袭结缔组织。
3.  穿入脉管（血管或淋巴管）进入血液循环或淋巴系统，并在其中存活。
4.  形成瘤栓停滞于小脉管
5.  粘附于脉管内皮细胞，分泌蛋白酶，水解内皮下基膜，迁移并穿出脉管。
6.  在远处组织、器官中增殖，新的血管长入，形成转移瘤。

肿瘤细胞进入血流的方式
1.  瘤体侵袭血管，直接进入血流。
2.  肿瘤细胞脱落、迁移、侵袭结缔组织及基膜，穿过血管壁，进入血流。
3.  瘤体中的肿瘤细胞直接进入无内皮细胞衬里的血管，进入血流。
4.  肿瘤细胞反向渗入血管。
5.  肿瘤细胞脱落、迁移、侵袭结缔组织，进入淋巴管。

微转移（Micrometastasis)是指应用常规诊断技术（如病理组织学、影像学或核医学）无法确认的微量癌细胞播散。
诊断标准：病灶直径 < 2 mm；尚未出现肿瘤血管；


微转移的检测方法
1.  免疫组织化学
靶抗原：Cytokeratin, Ber-Ep4, p53
2.  分子生物学（RT-PCR)
靶基因：CEA, lun x, hTERT, p53, k-ras

癌细胞血道转移的早期阶段是可以发现的。

常见恶性肿瘤的淋巴结和骨髓微转移

肿瘤类型	淋巴结微转移	骨髓微转移
肺癌	27％	37％
肝癌		17％
胃癌	90％	30％
乳腺癌	15％	30％
结肠癌	30％	30％

肺癌的骨髓微转移及预后

作者	病例数	阳性率	随访时间	预后意义
Cote等	43	40 %	13.6月	P=0.0009
Ohgami等	39	39 %	4.7月	P= 0.0083
Pantel等	82	21.9 %	13.0月	P < 0.05
Pantel等	66	18 %	39.0月	P= 0.004

外周血癌细胞及其检测
定义： 外周血癌细胞又称循环的癌细胞（Circulating Cancer Cells）、孤立的癌细胞（Isolated Cancer Cells）或播散的癌细胞（Disseminated Cancer Cells）。
检测方法：RT-PCR；FCM; MACS

肺癌患者的外周血癌细胞

作者	年份	方法	靶基因	例数	阳性率
Kurusu	1998	RT-PCR	CEA	30	53.3 %
Kurusu	1999	RT-PCR	CEA	103	60 %
Yamashita*	2000	RT-PCR	CEA	29	34 %
Gauthier	2001	MACS   /TRAP	Telomerase	15	73 %
Lacroix	2001	RT-PCR	preproGRP	92	27 %
董强刚	2001	FCM	CD45/CK/S5A	154	29 %

癌细胞血道转移的基本过程

从原发病灶脱落、进入血循环——》在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管——》穿过血管屏障进入组织——》在组织中迁移、增殖并形成微转移


癌细胞血道转移的分子机理
●  血循环中癌细胞微环境发生改变
1.  处于不断运动和碰撞的状态

2.  被免疫细胞识别而杀灭

3.  阻塞在口径较小的血管入口，发生细胞变形
●  癌细胞表面糖基抗原与血管内皮细胞表面选择素的相互作用；
●  癌细胞表面整合素与血管内皮细胞表面整合素受体的相互作用；
●  血管内皮细胞的侧向运动和癌细胞的阿米巴样运动



从瘤体脱落的肿瘤细胞的命运

1.  被免疫细胞 NK细胞/巨噬细胞/细胞毒T细胞 杀伤
2.  进入血流被补体和抗体介导的免疫机制杀伤。
3.  经过心、肺及小血管，被剪切力损伤。
4.  形成癌栓，粘附于血管壁，穿出血管，分裂增殖长成转移灶。
进入血流的肿瘤细胞99.9%以上被杀伤；仅不足1％形成转移灶。

癌细胞血道转移是一个低效率的过程
● 快速向邻近的小血管移动(100 %)
● 细胞休眠( 5 %)与凋亡( 93 %)
● 增殖形成微转移灶(2 %)
● 微转移癌细胞凋亡(1.98 %)
● 血管生成
● 进一步增殖形成转移灶(0.02 %)



癌细胞血道转移的控制

● 控制癌细胞进入血循环
1.  能手术者及时手术切除原发病灶
2.  不能手术者应最大限度地杀灭癌细胞，配合有效的抗血管生成治疗
● 阻止转移病灶形成
1.  术后早期微转移检测
2.  围手术期免疫生物治疗，诱导特异性抗肿瘤免疫应答
3.  抑制休眠期及微转移癌细胞内的信号转导，加速癌细胞凋亡
4.  抗血管生成治疗
黏附分子
肿瘤细胞要产生转移首先必须降低细胞间的粘附，破坏细胞与细胞外基质的联系，使得细胞从原发灶脱落，然后游走并进入血管或淋巴管。
黏附因子(cell-adhesion molecules, CAM)是一类介导细胞与细胞、细胞与胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
●  细胞与细胞间的黏附：
同源细胞间的粘附：如E-钙粘连素(E-cadherins) ，
异源细胞间的黏附：如选择素(selectin) ，介导肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
●  细胞与细胞外基质的黏附：整合素(integrins)
MMPs/TIMPs蛋白酶系统
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) ：锌离子和钙离子依赖的蛋白水解酶，主要功能是降解细胞外基质和基底膜大分子。根据其对底物的特异性和结构分为五大类:胶原酶( collogenases)、明胶酶( gelatinase) 、基质溶解素(stromelysins)、膜性MMPs (MT-MMPs)
MMPs对肿瘤转移的影响
●  降解细胞外基质(ECM)
ECM尤其是基底膜是肿瘤转移过程中必须克服的生理屏障,每种MMP均有其降解的底物。
●  调节细胞黏附
MMP－3和MMP－7均可水解E-钙连接蛋白。
●  促进新生血管形成
上皮细胞明胶酶即MMP－2和MMP－9降解血管基底膜和细胞间的胶原，是肿瘤血管形所必需的。
基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMPs )
●  TIMPs作为MMPs的天然抑制剂可下调MMPs的活性。
●  TIMPs主要从两个方面抑制MMPs的激活:
TIMPs与酶原形成复合物，阻碍酶原的自我激活;
TIMPs与活化状态的MMPs以1∶1分子比例稳定地结合,从而抑制MMPs的活性。
肿瘤组织中的基底膜
正常上皮组织结构不利于恶性肿瘤细胞的运动和侵袭
良性肿瘤：来源于基底膜上皮侧并局限于这一侧的肿瘤
恶性肿瘤：单个或一群肿瘤细胞获得穿透基底膜的能力，侵入邻近的基质
肿瘤细胞侵袭基底膜和细胞外基质
●  细胞间黏附能力下降
●  细胞与细胞外基质黏附能力下降
●  蛋白酶溶解、破坏基底膜和细胞外基质

肿瘤微环境
●  基质细胞：如成纤维细胞、上皮细胞、脂肪细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等
●  细胞外基质：extracellular matrix，ECM
●  细胞外分子：如ERF、VEGF、FGF、TGFβ等
微环境与肿瘤细胞的相互作用

克隆形成
一旦转移的肿瘤细胞到达实质组织，它们将在新的环境中增殖并形成肿瘤团块，这个过程称为克隆形成，这是侵袭‐转移级联反应的限速步骤。
例如，30%的乳腺癌患者骨髓中有成千上万的微转移灶，但仅有其中的一半患者由于大转移灶的形成而复发疾病。
微小转移灶生长成为大转移灶是形成转移疾病的关键步骤。
隐匿性微小转移灶可以长期处于生长静止的休眠状态。单个隐匿性乳腺癌细胞可以在肝脏存活数周

将荧光标记的肿瘤细胞注射入肠系膜静脉，11周后检测肝脏中荧光信号
癌细胞在特定组织形成克隆的能力具有高度特异性
●  5%的乳头状甲状腺癌患者有明显的淋巴结转移，很少发生远处转移
●  十二指肠癌具有高频率的淋巴结转移，但少转移至肝
●  结肠癌常发生肝转移，如果切除孤立的结肠癌肝转移灶，有利于延长患者无疾病进展生存期
原发瘤及其转移定向性
●  区域性播散，如区域淋巴结转移，主要受机械和解剖因素影响；
●  远处转移则具有器官选择性的特点。
转移至器官的概率一般由两个参数决定：
转移的癌细胞被组织捕获的概率
癌细胞适应组织微环境并形成克隆的能力
影响器官选择性的主要因素
组织微环境：肿瘤细胞通过与宿主细胞相互作用改造微环境，其最终生长状态取决于微环境自分泌、旁分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号间的综合平衡。例如：淋巴结、骨及肺等部位表达趋化因子CXCL12，乳腺癌高表达其受体CXCR4，CXCL12能趋化乳腺癌细胞，并能其促使伸出伪足。
转移克隆的起源
●  肿瘤异质性理论
●  克隆优势学说
肿瘤异质性理论
●  恶性肿瘤具异质性，由促血管生成、侵袭能力、转移特性等方面不同的细胞亚群组成，其中仅有少数细胞具有转移潜能。
●  肿瘤转移潜能的获得是多步骤、逐渐改变的过程且肿瘤转移发生在肿瘤进展的晚期。
克隆优势学说
在肿瘤形成的早期具有转移潜能的细胞亚群就已形成生长优势，逐渐成为原发肿瘤中的优势细胞群体。转移细胞克隆来源于原发肿瘤总的遗传易感性，而非个别具有转移潜能的变异克隆。

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