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第三级淋巴结构2020年3篇Nature亮相揭开B细胞参与肿瘤免疫的大幕
Tertiary Lymphoid structure ：anticancer powerhouse embedded in cancer vicinity and B cell makes spectacular debut to the cancer immunotherapy drama
肿瘤浸润B细胞已经在不同类型的实体肿瘤中被检测到，但它们在癌症中的作用尚不清楚。2020年，顶级科学期刊《自然》杂志同时发表的三项独立研究结果表明，B细胞和三级淋巴样结构(TLSs（Tertiary lymphoid structure)是免疫检查点抑制(ICI)反应的关键决定因素。
在第一项研究中,分析了28个高危可切除的黑色素瘤,那些应对新辅助ICI(反应)在活检和治疗早期肿瘤标本中有更高的B细胞表达标记和基因表达水平 vs 无明显肿瘤应答患者 (分别为P = 0.036, P = 0.038)。在接受免疫新辅助或辅助治疗的18例黑色素瘤患者和28例转移性肾细胞癌患者的样本中也观察到了类似的现象。对初始黑素瘤队列样本进行更深入的分析，发现在应答者的早期治疗标本中存在CD20+B细胞的密度更高+、TLSs（Tertiary lymphoid structure）和较高的TLS:肿瘤面积比(所有P < 0.002)。在应答者中（肿瘤缩小）,CD20+ B细胞、CD4+,CD8+ 和Foxp3+ T细胞通常共定位于TLSs，此类TLSs大部分具有成熟的第二淋巴结（滤泡）特征。
从癌症基因组图谱数据库（TCGA）中评估皮肤黑色素瘤样本中B细胞基因标记的表达。在三种不同的黑色素瘤免疫分类中，Cluster C具有最高的B细胞基因标记表达和最有利的总生存率 (OS;“我们的观察表明，对ICIs的反应需要TLSs中许多细胞类型的协同贡献和组织，”通讯作者MD安德森癌症中心Jennifer Wargo总结道。
Helmink, B. A. et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature 577, 549–555 (2020)
在第二项研究中， 25%的黑色素瘤患者的ICI治疗前肿瘤样本中发现了CD20+B细胞成簇聚集(n = 177)。所有细胞簇均被CD4 + T细胞形成的TLS结构包围;CD8+ T细胞位于TLSs外。此外，更高的CD4细胞的比例在富集Ki6high（增殖明显）B细胞的TLSs内或邻近发现。
研究者Goran Jonsson假设:“TLSs的存在‘塑造’了肿瘤浸润T细胞的分子表型。”在本研究中，根据临床结果定义了三个患者亚组:CD8 + T细胞和TLSs同时存在提示更好的OS; OS中度改善组仅发现CD8+T细胞; 没有CD8+ T细胞并且同时缺少TLSs与不良OS相关。
Jonsson和他的合作者开发了一种TLSs基因标记 （CD79B，CD1D CCR6,LAT,SKAP1,CETP,ELF1AY,RBP5,PTGDS），在4个不同的黑色素瘤队列中较其他免疫基因标记能够更好的预测OS。
Cabrita, R. et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature 577, 561–565 (2020) 在既往的报道中，有研究者探索出12-chemokine基因表达标签用于检测TLS的存在。
Coppola, D. et al. Unique ectopic lymph node-like structures present in human primary colorectal carcinoma are identified by immune gene array profiling. Am. J. Pathol. 179, 37–45 (2011). Yagawa, Y. et al. Systematic screening of chemokines to identify candidates to model and create ectopic lymph node structures for cancer immunotherapy.Sci. Rep. 7, 15996 (2017). 在由Hussein Tawbi和Wolf Fridman领导的第三项研究中，根据其肿瘤微环境的组成对软组织肉瘤(n = 213)进行分层。发现Cluster E队列，以高密度的B细胞和TLSs为特征，对ICI的反应率最高。Tawbi指出:“B细胞的存在绝不是任意的，因为它们在TLSs中似乎是有组织的。”TLSs肿瘤浸润CD3和/或CD8+ T细胞和CD20+ B细胞的密度明显增高(均P < 0.001)。
在几个免疫细胞相关的基因标记中(包括一个CD8+ T细胞基因标记))，只有B细胞基因表达特征与OS延长显著相关(P < 0.001)。“到目前为止，几乎整个抗肿瘤免疫的研究重点一直放在T细胞上;B细胞和TLSs在很大程度上被忽视了”，Frid-man总结道。 Petitprez, F. et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature 577, 556–560 (2020) Wargo补充说:“B细胞可能通过抗原呈递和其他功能发挥支持作用——也可能通过产生抗肿瘤抗体发挥作用。” 进一步的研究是必要的，因为正如Fridman指出的那样，“TLSs（tertiary lymphoid structure第三级淋巴结构）是ICI患者选择的一个潜在的新标记，这需要在前瞻性试验中得到验证。”Tawbi提出:“更好地理解B细胞和T细胞的相互作用，以及它们如何增强抗肿瘤免疫亲和性，可以通过靶向B细胞和B细胞介导的过程，为免疫治疗打开一个全新的方法。”
三级淋巴结构(TLSs)是发生在包括肿瘤在内的慢性炎症部位的非淋巴组织中的异位淋巴器官 TLSs也存在于基质、侵袭性边缘和/或部分不同类型肿瘤的核心部位。它们由一个富含T细胞的区域和成熟的树突状细胞并置于一个具有生发中心特征的B细胞淋巴滤泡。高内皮小静脉(HEVs)与那些允许淋巴细胞进入SLOs的高内皮小静脉相似，可以在其附近被检测到。 尽管在组织切片中通过免疫组织化学检测TLS是一种稳健且特异性的方法，但有研究发现，对从TLS阳性肿瘤组织中提取的mRNA产生的几个特征进行比较，发现表达存在一定的异质性。仍然需要开发利用mRNA测序或肿瘤活检样本转录组分析数据的稳健的TLS检测方法，这将有助于临床研究的后续工作。 尽管尚存在许多未被回答的问题，目前围绕TLS的研究能够成为未来研究B细胞，T细胞，DC细胞等多种细胞成分在抗肿瘤免疫治疗中的协同作用。在未来越来越多的研究将进一步解释TLSs如何被用来预测对治疗的反应，跟踪治疗的效果，并成为操纵抗肿瘤免疫反应的潜在靶点，当与免疫检查点阻断、疫苗、病毒、局部瘤内药物或干预疗法联合使用时通过各种方法诱导TLS形成或可能是下一个神奇子弹的来处。
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