了解癌症的幕后元凶：癌基因

癌基因与肿瘤不可分割的关系

恶性肿瘤可以看做一种基因病，为什么这么说呢？

恶性肿瘤有两个显著的特点：异常增殖和低分化，异常增殖主要指的是细胞不受限制的增殖，低分化指的是细胞的外观和行为表现，更像是一种原始的细胞，如胚胎细胞，具有分化潜能，而不像具有特定功能的高分化细胞。

恶性肿瘤的发生与发展与两种基因密切相关：癌基因与抑癌基因。

原癌基因是在正常细胞中参与细胞生长、代谢、促进和调节细胞增殖的基因，当它过度表达时就称为癌基因。

而抑癌基因与原癌基因相反，其功能是抑制细胞生长、增殖和分化，并可抑制肿瘤生长。

这两类基因合理地配合运作是细胞维持正常增殖与分化状态的必要条件，一旦失去平衡，进而引起一连串的基因改变、生物化学改变，可能导致肿瘤的发生与发展。


下面我们来了解一下几大与肿瘤相关的癌基因

1、癌基因

癌基因根据来源又可分为病毒癌基因和细胞原癌基因。

病毒癌基因是来自外界的病毒感染细胞后，将一部分病毒癌基因带入到宿主细胞中，引起一系列改变，最终引起癌症，最初科学家在1908年鸡身上发现感染一种逆转录病毒后，会引起鸡患鳞癌，这名科学家后来得了1966年诺贝尔医学与生理学奖。

生活中，我们也有一些熟知的例子，如宫颈癌与人乳头瘤状病毒（HPV）密切相关，其发生机制仍在探索之中，因此目前使用的宫颈癌疫苗其实是HPV这种病毒的疫苗，发现HPV与宫颈癌联系的科学家也获得了2008年诺贝尔医学与生理学奖。

此后科学家苦苦寻找更多与病毒相关的癌症，但没什么收获，直到细胞原癌基因相关研究的出现，才打开了癌症研究领域的另一扇大门。

细胞原癌基因原本就存在于细胞之中（但有假说指出这类基因也很可能来自于病毒，只不过是非常多年以前，随着病毒就进入祖先的基因之中，并遗传了下来），原癌基因平时只有极低的转录活性，只有原癌基因被激活后编程癌基因才会诱导细胞转化。

癌基因的表达产物称为转化蛋白，原癌基因的激活方式有点突变（基因改变了几个字母）、染色体重排（大段的基因位置改变）、基因扩增（一段基因重复多次）、启动子插入（具有开关功能的序列插入到原癌基因前面）等。


2、癌基因的分类与功能

（1）HER家族

属于表皮生长因子受体类，当与相应配体（表皮生长因子）结合后，形成同源二聚体或异源二聚体（两个完全一样的受体蛋白结合叫做同源二聚体，不完全一样的结合叫做异源二聚体），使受体的酪氨酸激酶磷酸化（相当于开关打开），激活细胞内的信号传导通路，调节细胞的增殖、凋亡、血管生成、黏附和移动等。

其中EGFR和HER2的过表达与异常与肺癌的发生密切相关，EGFR过表达尤其明显（43%-89%），HER2过表达率在5%-50%。

这种过表达已成为肺癌治疗的靶点。


（2）RAS基因家族

分为HRAS、KRAS和NRAS三种，表达的RAS蛋白称为小G蛋白。

也与细胞内的下游信号传导有关，肺腺癌中，以KRAS突变为主，占RAS基因突变的90%。

RAS突变引起癌症的原因是其突变降低了RAS蛋白水解GTP的能力（GTP结合RAS蛋白后使其磷酸化打开开关，但用完后要被水解掉才能关闭开关），导致RAS蛋白与GTP持续结合，下游信号通路RAF1/MAPK持续活化，促进细胞生长。

RAS突变可能与烟草中的多环芳烃和芳香胺有关，其预后较差，可能对化疗与放疗耐受，再提醒我们远离烟草的危害！


（3）Myc家族

最早发现与人类Burkitt淋巴瘤，其突变形式是易位，即一大段基因跑到其他染色体上了，由此原癌基因被活化。也有通过扩增突变。

Myc基因产物Myc蛋白可与DNA结合，促进基因表达。RAS的激活可促进Myc基因的表达，产生Myc蛋白。这种相互促进的正反馈模式也是肿瘤不受控制生长的原因。


（4）ALK融合基因

最早在2007年在一例非小细胞肺癌（NSCLC）患者发现EML4-ALK突变，即EML4基因断裂，转了一个方向，插入到ALK基因中，形成融合基因EML4-ALK融合基因，导致酪氨酸激酶异常表达，促进细胞恶性转化。

已发现的融合方式有10多种，EML4-ALK是最常见的融合方式。ALK融合多见于年轻、不吸烟和少量吸烟、EGFR及KRAS阴性的肺腺癌患者（30%-40%）。中国NSCLC患者中ALK融合阳性率为3%-11%，因其对TKI响应较好，患者预后较好，被称为“钻石突变”。


（5）Sox基因

Sox基因在小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中都有过量表达，引起血清中Sox4特异性抗体增加，而正常人血清中Sox4特异性抗体正常，Sox4基因可能与肺癌有关。


（6）MDM2基因

MDM2蛋白可与抑癌基因产物p53蛋白和Rb蛋白结合，使后者失活，使抑癌基因失去作用就意味着MDM2蛋白可促进肿瘤生长。

在肺癌组织中也可观察到MDM2的过表达，且进展期MDM2表达阳性率较早期高，可能与肺癌的进展有关。


小结

正是分子生物学的发展使我们对肿瘤有了更科学的认识，也为肿瘤的治疗发现更多的可行靶点。

在肺癌治疗历史中，过去不久前还是化疗为主的时代，现在大家都站在分子生物学的基础上，研究与开发更精准的治疗，试图攻克肺癌，攻克肿瘤，只要我们一起坚持，未来一定有更多惊喜。