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广东省人民医院广东省肺癌研究所叶彩钻/张升/钟文昭
前言EGFR突变晚期肺癌患者在靶向药耐药后，治疗选择有限且预后不佳，如何在耐药后实现长期生存是临床难题。近年来，以 PD-1/ VEGF 双抗联合化疗方案，打破了 EGFR 耐药后的治疗困境，为患者带来持续缓解与生存获益。本文结合一例 EGFR19del 晚期肺腺癌患者靶向耐药后，经联合方案治疗快速缓解的真实病例，解读这一耐药后关键治疗策略的临床价值。 病例回顾女性，70 岁，2023 年 2 月确诊左下肺浸润性腺癌，初诊分期 cT2aN3M1cⅣB 期，伴肝、大网膜转移，基因检测示 EGFR 19 外显子缺失突变。 一线口服第三代靶向药治疗后显著缓解（图1），CEA水平显著下降（图6），2023年 6 月对寡残留病灶进行楔形切除手术，以及纵隔肺门淋巴结清扫术，术后病理结果提示达主要病理缓解（MPR），术后分期 ypT1aN0 IA1 期 ，术后继续第三代靶向药维持，无进展生存近 3 年。
图1：靶向治疗三个月 （左侧图为治疗前，右侧图为治疗后）2025 年 9 月疾病进展，CEA 水平显著升高（图 6），双肺多发转移、纵隔淋巴结转移，分期为 rT4N2M1aⅣA 期。患者 PS 评分 1 分，合并哮喘、心功能减退等基础病，无法耐受强化疗。 二线启动 PD-1/ VEGF 双抗联合化疗方案，2 周期后评估达部分缓解（PR），双肺转移灶明显缩小（图 2-5）后续以培美曲塞联合该双抗维持治疗，病灶持续稳定，症状控制良好。
图 2（左侧图为治疗前，右侧图为治疗后）
图 3（左侧图为治疗前，右侧图为治疗后）
图 4（左侧图为治疗前，右侧图为治疗后）
图 5（左侧图为治疗前，右侧图为治疗后）
图 6 ：CEA 值变化曲线
一、EGFR 靶向耐药后，为何联合方案成为优选
EGFR突变肺癌经第三代靶向药治疗后，耐药机制复杂，肿瘤微环境常表现为免疫抑制和血管异常。既往 PD-1 单抗联合化疗的Ⅲ期临床试验在 EGFR-TKI 耐药人群中均未取得总生存期获益。而 PD-1/VEGF 双特异性抗体可同时阻断 PD-1 介导的免疫逃逸和 VEGF 介导的异常血管生成，在肿瘤微环境中产生协同抗肿瘤效应[1]。全球多中心Ⅲ期 HARMONi-A 研究纳入 EGFR-TKI 耐药后晚期非鳞非小细胞肺癌患者，结果显示：PD-1/VEGF 双特异性抗体联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为 7.06 个月，而单纯化疗组为 4.80 个月，疾病进展或死亡风险降低 54%（HR=0.46）；在第三代 EGFR-TKI 耐药亚组中，风险降低 52%（HR=0.48）；脑转移亚组风险降低 60%（HR=0.40）。该方案已于 2024年 5 月获国家药品监督管理局批准上市，并纳入国家医保目录[2]。
二、高龄、体弱患者也能耐受的联合方案
本例患者 70 岁，合并心、肺多种基础病。采用双抗联合减量化疗，快速缩瘤同时避免了严重骨髓抑制和心肺不良反应。HARMONi-A 研究中，联合治疗组≥3 级治疗相关不良事件发生率与化疗组相似，未出现新的安全性信号[2] 。机制综述也指出，双靶点阻断可通过逆转 T细胞耗竭、正常化血管来增强抗肿瘤免疫，且耐受性良好[1]。
三、耐药后长期控制：维持治疗是关键
靶向耐药后的治疗，核心目标已不再是追求根治，而是转为长期稳定控制、延长生存时间并尽可能保留患者的生活质量。在联合化疗快速缩瘤后，持续进行有效的维持治疗，是抑制肿瘤再度进展、将宝贵的无进展生存时间最大化的关键。当前的标准策略是，在完成数个周期的联合化疗后，采用培美曲塞联合 PD-1/VEGF 双特异性抗体进行维持治疗。这种模式不仅能持续抑制肿瘤进展，为后续治疗预留空间，也为无法接受再次靶向治疗的患者提供了一个高效、低毒的治疗选择。结语EGFR突变晚期肺癌靶向耐药并非终点。随着医学的不断进步，耐药后仍有多种治疗策略可以帮助患者实现长期稳定控制。请大家面对耐药不要轻言放弃，保持信心、与医生充分沟通、选择适合的治疗方案，依然能够迎来新的生存希望。
参考文献
[1]HARMONi-A Study Investigators, Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy inNon-SmallCellLung Cancer WithEGFR Variant:ARandomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 332(7): 561-570. PMID: 38820549.
[2]Shi F, et al. Unlocking new horizons in oncology: ivonescimab's dual-target approach to anti-VEGF/PD-1(L1) therapy[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1599181. PMID: 41333457. | 
