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KRAS为原癌基因，属于Ras基因家族成员，当KRAS发生突变，导致其不能被水解酶水解失活，处于持续激活状态，引起RAF/MAPK的上调，传递多种生存通路信号，从而使细胞过度生长、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。TP53为抑癌基因，编码的P53蛋白，是一种DNA结合蛋白，参与多种生物学行为，通过调控靶基因表达，调节细胞周期阻滞，凋亡，衰老，DNA修复或新陈代谢的改变。TP53基因在多种肿瘤中频繁发生突变，与肿瘤的发生发展密切相关。有研究表明TP53突变显著增加了免疫检查点的表达，TP53/KRAS共突变肺癌患者PD-L1 +/ CD8A +的比例最高，TP53或KRAS突变的肿瘤显示出显著增加的突变负担；TP53或KRAS突变改变了参与细胞周期调控、DNA复制和损伤修复的基因， TP53或KRAS突变患者，特别是TP53/KRAS共突变的患者，对PD-1抑制剂表现出显著的临床获益（2017 AACR Abstract CCR-16-2554；29773717）。另有研究表明KRAS突变型与野生型NSCLC患者接受免疫治疗的效果相近，PD-L1表达水平越高的KRAS突变患者的效果更好（PMID:30738221）。多项研究表明，与化疗相比，免疫治疗可提高KRAS突变NSCLC患者生存率（Adam Lauko et al.2019 Abstract THER-09；PMID: 28525386；29270615）。
Interdependence of KRAS and TP53 mutations in Predicting ICI Efficacy in EGFR/ALKWT Non-Squamous NSCLC: Results From 1129 Patient-Level Data
KRAS和TP53突变在预测EGFR/ALKWT非鳞非小细胞肺癌免疫治疗疗效中的相互依赖性：来自1129例患者水平数据的结果
Xiaoyan Li1, Yu Xu2, Fuyu Gong2, Guoqiang Wang2, Lin Li3
1Beijing Tiantan Hospital, Beijing/China
23D Medicines Inc., Shanghai/China
3Beijing Hospital, Beijing/China
在NSCLC中KRAS和TP53基因异常很常见，提示与有效的免疫治疗有关。然而，这两个基因突变之间的相互关系在很大程度上是未知的。
我们对1129例非小细胞肺癌患者的8个队列进行荟萃分析，探讨其相互关系
结果：
在KRAS突变，而非KRAS野生型患者中，TP53突变与更高的ORR和PFS相关。
相反，在TP53突变，而非TP53野生型患者中，KRAS突变与更好的ORR和PFS相关。
TP53-KRAS共突变，而不是TP53或KRAS单独突变，与更长的免疫治疗的PFS相关。
TP53-KRAS共突变与更好的化疗PFS无关。
TP53-KRAS共突变被确定为阿替利珠单抗优于多西他赛的预测性生物标志物，独立于TMB、PD-L1、显著的临床病理特征和免疫治疗相关的突变事件。
结论：
1129名患者8个队列的荟萃队列分析表明，KRAS和TP53突变在预测免疫治疗获益方面是相互依赖的。
KRAS和TP53的共突变被认为是EGFR/ALKWT非鳞状NSCLC患者获得更好ORR和PFS的潜在免疫治疗预测因子。
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